Клинические испытания. Составление отчетов о безопасности

Настоящей публикацией мы продолжаем серию статей, посвященных надлежащей клинической практике (GCP), преимущественно ее аспектам, связанным с работой исследователей (см. «Укр. мед. часопис», 2008, 1(63): 49–56 [http://www.umj.com.ua/pdf/63/gsp.pdf])). Одна из важнейших задач исследователя — правильная и своевременная регистрация негативных проявлений, развившихся у испытуемых в ходе клинического испытания, и составление отчетов о безопасности. Как показывает опыт, для большинства исследователей эта задача является достаточно сложной и при ее выполнении совершается большое число ошибок. Дело в том, что даже в рутинной лечебной практике врачи плохо справляются с задачей сбора и регистрации информации о побочных реакциях лекарственных средств [1]. Недостаточная настороженность врачей-исследователей наблюдается и при проведении клинических испытаний лекарственных средств. Каждый исследователь должен понимать, что именно на этапе клинической разработки нового препарата накапливаются основные данные о его неблагоприятном воздействии на организм человека и принимается решение о приемлемости или неприемлемости профиля его безопасности.

Безусловно, какое бы большое количество пациентов ни принимало участие в клинических испытаниях лекарственного средства, редкие побочные реакции будут выявлены только после выхода препарата на рынок и начала его применения в клинической практике. Этот факт среди прочих обусловливает необходимость работы системы фармаконадзора и сообщения о побочных реакциях зарегистрированных препаратов.

Требования к отчетности о негативных медицинских событиях, возникших во время участия пациента или здорового добровольца в клиническом исследовании, содержатся в руководствах, разработанных Международной конференцией по гармонизации: ICH GCP [2] (требования к исследователю — раздел 4.11; требования к спонсору — раздел 5.17), ICH E2A [3] (терминология, общие принципы, требования к спонсору), а также в нормативных документах регуляторных органов каждой из стран, участвующих в проведении клинических испытаний лекарственных средств. Например, на территории Соединенных Штатов Америки требования к проведению клинических исследований препаратов и отчетности по безопасности как исследуемых, так и зарегистрированных лекарственных средств устанавливаются Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (Food and Drug Administration) и изложены в документах — 21, CFR312.32, 312.33 и 312.64 [4]. Страны Европейского Союза руководствуются Директивой Европейского Парламента и Совета ЕС 2001/20/EC (ст. 16 и 17) [5] и постановлением Европейского Парламента и Совета ЕС № 726/2004 [6], а также детальными инструкциями, разработанными на основе вышеуказанных документов. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» является переводом на русский язык руководства ICH GCP. В Украине в настоящее время основными документами, регламентирующими проведение клинических исследований и содержащими требования к отчетности по безопасности исследуемых препаратов, является Порядок проведения клинических исследований, утвержденный приказом МЗ Украины № 66 [7], который во многом повторяет Директиву 2001/20/ЕС и Руководство 42-7.0:2005 [8], представляющее собой перевод ICH GCP на украинский язык.

Требования к отчетности по безопасности практически во всех указанных документах описаны единообразными терминами, которые необходимо хорошо знать при изучении нормативно- правовой базы, в практической деятельности, понимать и отличать их значение от терминов, принятых в обычной клинической практике [2, 3, 7–9].[1]

Побочное явление (Adverse Event) — любое неблагоприятное клиническое проявление, выявленное у больного или испытуемого, которому в рамках клинического исследования был введен препарат, независимо от наличия причинно-следственной связи с его применением. Таким образом, негативным проявлением могут быть любые нежелательные или непредвиденные симптомы (включая патологические изменения лабораторных показателей), жалобы или заболевания, которые связаны во времени с применением лекарственного (исследуемого) средства, независимо от наличия причинной связи с его применением.

Побочная реакция (Adverse Drug Reaction) — в рамках предрегистрационного клинического исследования нового лекарственного средства или изучения зарегистрированного препарата при применении по новым показаниям, особенно в случае если терапевтические дозы препарата точно не установлены, к побочным реакциям следует относить все отрицательные или непредвиденные реакции, связанные с введением любой дозы лекарственного средства. Термин «связанные с введением лекарственного средства» означает, что существует хотя бы минимальная вероятность причинно-следственной связи между препаратом и негативным проявлением, то есть взаимосвязь нельзя исключить. В отношении зарегистрированных лекарственных средств этот термин означает все отрицательные или непредвиденные эффекты, связанные с введением препарата в обычных дозах, использующихся для профилактики, диагностики или лечения заболеваний или в целях модуляции физиологических функций.

Непредвиденная побочная реакция (Unexpected Adverse Drug Reaction) — побочная реакция, характер или тяжесть которой не согласуются с имеющейся информацией о препарате (например с брошюрой исследователя в случае незарегистрированного исследуемого препарата или с листком-вкладышем/инструкцией по применению в случае зарегистрированного лекарственного средства).

Пример 1: в брошюре исследователя в качестве возможных побочных эффектов при применении лекарственного средства указаны повышение уровня печеночных ферментов и развитие гепатита у испытуемых. Если у испытуемого развился некроз печени, его следует считать непредвиденной побочной реакцией в силу большей степени выраженности реакции по сравнению с описанной.

Пример 2: если в брошюре исследователя в качестве возможных побочных эффектов применения препарата указаны лишь мозговые сосудистые расстройства (без их дальнейшей спецификации), то тромбоэмболия мозговых сосудов или церебральный васкулит будут расценены как непредвиденные побочные реакции в силу их выявленной специфичности.

Оценивая непредвиденность негативного проявления, исследователь может по техническим причинам не иметь всей информации, несмотря на то что материалы о безопасности данного препарата постоянно обновляются компанией — спонсором клинического исследования. Компания-спонсор, обладающая всей необходимой информацией, со своей стороны обязана дополнительно оценить, может ли зарегистрированное негативное проявление считаться непредвиденным побочным эффектом и при необходимости предоставить в контрольно-разрешительные инстанции свою оценку вместе с оценкой исследователя.

Серьезное побочное явление или серьезная побочная реакция (Serious Adverse Event, or Serious Adverse Drug Reaction) — любые неблагоприятные клинические проявления, которые вне независимости от дозы препарата:

– приводят к смерти;

– представляют угрозу для жизни;

– требуют госпитализации или ее продления;

– приводят к стойкой или выраженной нетрудоспособности/инвалидности;

– являются врожденной аномалией/пороком развития.

Иногда возникают сложности с трактовкой тех или иных терминов. Следует учитывать, что серьезное побочное явление или серьезная побочная реакция определяются как представляющие угрозу для жизни, если в момент их развития существовала непосредственная угроза жизни пациента. Явления, которые гипотетически могли бы привести к смерти в случае нарастания степени их тяжести, не являются представляющими угрозу для жизни.

Пример: отек Квинке представляет угрозу для жизни. Однако если у пациента возникла аллергическая реакция в виде отека мягких тканей лица по типу отека Квинке, но без отека гортани и нарушения дыхания, это состояние не считается представляющим угрозу для жизни, хотя также требует неотложного лечения.

Под выраженной нетрудоспособностью/инвалидностью понимают состояние, которое существенно нарушает течение профессиональной и повседневной деятельности данного человека.

Пример: перелом пальца у пианиста, несомненно, вызовет длительную и, возможно, даже стойкую его нетрудоспособность и поэтому должен регистрироваться как серьезное негативное проявление.

Остановимся подробнее на требованиях, предъявляемых к исследователю в контексте регистрации и сообщения о неблагоприятных медицинских проявлениях руководствами ICH GCP и 42-7.0:2005:

4.11.1. Исследователь должен немедленно уведомлять спонсора обо всех серьезных негативных проявлениях, кроме определенных в протоколе или другом документе (например в брошюре исследователя) как не требующие предоставления экспресс-отчета. Вслед за немедленным уведомлением о серьезном негативном проявлении должен следовать подробный письменный отчет. Оба отчета должны идентифицировать испытуемых по их индивидуальным кодам, а не по фамилии, адресу или другим данным, позволяющим установить личность испытуемого, например по номеру карты социального страхования. Исследователь должен соблюдать действующие нормативные требования, регламентирующие предоставление отчетов о серьезных непредвиденных побочных реакциях контрольно-разрешительным инстанциям и этическим комитетом/экспертным советом медицинского учреждения (далее — ЭК).

4.11.2. В соответствии с требованиями к отчетности и в сроки, определенные спонсором в протоколе, исследователь должен сообщать спонсору о негативных проявлениях и/или патологических изменениях лабораторных параметров, предусмотренных протоколом для оценки безопасности.

4.11.3. Вместе с сообщением о смерти испытуемого исследователь должен предоставить по требованию спонсора и ЭК любую дополнительную информацию (например протокол вскрытия или посмертный эпикриз).

принцип 4.11.1

Исследователь обязан немедленно уведомлять спонсора клинического исследования обо всех серьезных побочных явлениях, в том числе обо всех серьезных побочных реакциях исследуемого препарата, а также о других важных медицинских событиях[2] (other important medical events). Кроме того, в протоколе конкретного исследования может быть специально оговорено, что спонсора следует немедленно уведомлять об определенных побочных явлениях (в том числе отклонениях лабораторных показателей от нормы или изменениях инструментальных параметров при выполнении функциональных исследований), даже если они не соответствуют критериям серьезности. Например, в зависимости от специфики конкретного исследования спонсор может потребовать предоставления экспресс-сообщений об изменениях концентрации трансаминаз, начиная с определенного уровня, или об определенных изменениях клиренса креатинина, или об изменении фракции выброса левого желудочка даже в тех случаях, когда такие изменения не сопровождаются никакими клиническими симптомами. В протоколе может быть специально оговорено, что некоторые побочные явления и/или отклонения лабораторных показателей от нормы являются критичными для оценки безопасности. В качестве примера можно привести побочные явления или побочные реакции, не являющиеся серьезными по критериям ICH E2A, но требующие модификации лечения, а также побочные явления/побочные реакции определенной степени тяжести (например показатели гематологической токсичности 3-й и 4-й (иногда даже 2-й) степени тяжести по общим терминологическим критериям побочных явлений [10]). Разумеется, по своей сути такие явления не отвечают формализованным критериям серьезного негативного проявления, но в таком исследовании для их регистрации будут действовать те же правила (в первую очередь сроки и форма отчетности), что и для регистрации серьезных побочных явлений и отчетности о них.

Особое значение имеют сообщения о случаях наступления беременности у испытуемых или их половых партнеров (в клинических исследованиях, где беременность является критерием исключения, а испытуемый a priori соглашается на применение эффективных методов контрацепции). В подобной ситуации исследователю необходимо получить информацию о течении беременности и родов, состоянии новорожденного при рождении и в неонатальный период (наличие пороков развития и врожденных заболеваний), состоянии матери после родов.

Исследователь не должен немедленно уведомлять спонсора о серьезных негативных проявлениях, которые в протоколе или брошюре исследователя определены как не требующие экспресс-отчетности[3].

принцип 4.11.2

Требования к оформлению отчетности и сроки предоставления информации должны быть установлены спонсором в протоколе исследования в соответствии со стандартными операционными процедурами по фармаконадзору своей компании.

Обычный срок, установленный для немедленного уведомления спонсора о серьезном негативном проявлении, — не более 24 ч с того момента, как исследователю впервые стало известно о нем, однако в зависимости от спонсора и/или протокола клинического исследования он может быть ограничен и 12, и 72 ч.

Исследователь обязан заполнить стандартную форму экспресс-отчета о серьезном негативном проявлении и направить ее спонсору по факсу или электронной почте. Допускается предварительное устное информирование о серьезном негативном проявлении по телефону, но после телефонного обсуждения исследователь все равно обязан незамедлительно предоставить спонсору (или его представителю — контрактной исследовательской организации) письменный отчет. Утвержденная спонсором стандартная форма экспресс-отчета о серьезном негативном проявлении и процедура первичного сообщения спонсору о таком проявлении, как правило, включаются непосредственно в протокол клинического исследования или сопроводительные процедуры к нему. В стандартной форме экспресс-отчета о серьезном негативном проявлении и во всей медицинской документации, сопровождающей отчет, не допускается использовать информацию, которая позволяет идентифицировать личность пациента (фамилию, адрес, номер истории болезни или амбулаторной карты и т.д.). Такая информация должна быть заменена индивидуальным числовым кодом, присвоенным пациенту в данном исследовании.

принцип 4.11.3

Участвующие в исследовании специалисты по безопасности лекарственных средств имеют право запросить у исследователя дополнительную информацию, необходимую для анализа серьезного негативного проявления, например лабораторные отчеты, заключения специалистов, результаты диагностических процедур, протокол вскрытия и т.п. Исследователь должен приложить максимум усилий для того, чтобы предоставить требуемые документы, даже если пациент был госпитализирован в другое учреждение и у исследователя нет прямого доступа к медицинской документации. Следует помнить, что необходимо сохранять конфиденциальность испытуемого и при направлении медицинской документации спонсору заменять идентифицирующую информацию (фамилию, номер истории болезни и т.д.) кодом испытуемого.

Вопрос — ответ

1. Что такое серьезное побочное явление и чем оно отличается от тяжелого побочного явления?

Оценка серьезности побочного явления проводится на основании официального определения серьезного побочного явления. Чрезвычайно важно понимать отличие нормативного понятия «серьезное» от клинического понятия «тяжелое». Понятие «тяжелое» преимущественно используется для описания интенсивности (клинической степени выраженности) какого-либо состояния. Понятие «серьезное» используется для описания исхода побочного явления и/или характера медицинского вмешательства, которое потребовалось для его устранения.

Пример: головная боль может быть тяжелой, но не иметь признаков серьезного побочного явления (не требовать госпитализации, не приводить к стойкой потере трудоспособности и т.д.). В то же время инсульт легкой степени тяжести, для лечения которого потребовалась госпитализация, является серьезным негативным проявлением.

2. Как оценить причинно-следственную связь побочного явления с приемом исследуемого препарата?

Оценка причинно-следственной связи позволяет выделить побочные реакции из общей массы побочных явлений.

Согласно рекомендациям ICH E2 выделяют 2 уровня вероятности причинно-следственной связи побочного явления с приемом исследуемого препарата:

1) нет связи — связь побочного явления с приемом исследуемого препарата может быть полностью исключена;

2) наличие связи между побочным явлением и приемом исследуемого препарата исключить нельзя.

На практике каждая компания, проводящая клинические исследования, или в случае академического исследования — отдельный исследователь имеют право в научных целях разработать собственную шкалу для более точной оценки вероятности причинно-следственной связи.

Однако при направлении официальных отчетов о побочном явлении в регуляторные органы оценка вероятности причинно-следственной связи всегда должна быть выражена в соответствии с требованиями международных руководств ICH. Перекодирование (то есть перевод из шкалы оценки причинно-следственной связи, разработанной спонсором, в шкалу, рекомендованную ICH E2) проводят специалисты, ведущие базу данных по безопасности конкретного исследуемого препарата.

На практике наиболее часто используются две системы классификации вероятности причинно-следственной связи:

I. Нет связи (Unrelated) — побочное явление не связано с приемом исследуемого препарата.

Связь маловероятна (Unlikely) — наличие связи побочного явления с приемом исследуемого препарата вызывает сомнение.

Связь возможна (Possible) — побочное явление может быть связано с приемом исследуемого препарата.

Связь вероятна (Probable) — побочное явление вероятно связано с приемом исследуемого препарата.

Связь определенно есть (Definite) — связь побочного явления с приемом исследуемого препарата не вызывает сомнений.

II. Нет связи (None) — связи между побочным явлением и приемом исследуемого препарата нет; явление связано с сопутствующим лечением или клиническим состоянием пациента.

Отдаленная связь (Remote) — связь побочного явления с приемом исследуемого препарата маловероятна.

Возможная связь (Possible) — признаки и течение побочного явления, развивающегося после введения препарата, характерны для рассматриваемого лекарственного средства. Однако также существует возможность, что побочное явление вызвано клиническим состоянием пациента или сопутствующим лечением.

Вероятная связь (Probable) — признаки и течение побочного явления, развивающегося после введения препарата, характерны для рассматриваемого лекарственного средства. Реакция не может быть объяснена клиническим состоянием пациента или вызвана сопутствующим лечением.

Определенная связь (Definite) — признаки и течение побочного явления, развивающегося после введения препарата, характерны для этого лекарственного средства. Реакция повторяется после повторного введения исследуемого препарата.

Какая бы система оценки вероятности причинно-следственной связи побочного явления с приемом исследуемого препарата ни использовалась, она должна быть четко оговорена в протоколе исследования для стандартизации применения критериев оценки всеми исследователями, участвующими в данном клиническом испытании.

Часто как у исследователей, так и у опытных специалистов по безопасности лекарственных средств вызывает затруднение оценка причинно-следственной связи между негативными проявлениями и приемом исследуемого лекарственного средства. Затруднения связаны прежде всего с тем, что объектом клинического исследования в большинстве случаев является новый, еще не достаточно изученный препарат.

При определении вероятности причинно-следственной связи большое значение имеет промежуток времени, который прошел с момента приема исследуемого препарата до развития негативного проявления.

Пример 1: через 7 дней после приема исследуемого препарата у пациента во время обследования было диагностировано онкологическое заболевание. В данном случае причинно-следственная связь между приемом препарата и развитием рака не прослеживается, так как после приема препарата прошло слишком мало времени для появления опухоли, которую можно выявить инструментальными методами обследования.

Пример 2: сразу после введения исследуемого препарата у пациента началась рвота. Такое побочное явление вероятнее всего связано с приемом исследуемого лекарственного средства.

Также следует обязательно учитывать скорость выведения препарата из организма пациента.

Пример 3: побочное явление развилось через 3 нед после окончания приема исследуемого препарата. Ранее, при проведении фармакокинетических исследований, было установлено, что следы препарата не обнаруживаются в организме уже через 2–3 сут после его приема. В таком случае вероятность причинно-следственной связи между побочным явлением и приемом препарата очень невелика.

Кроме того, необходимо обращать внимание на изменения в состоянии пациента.

Пример 4: пациент долгое время страдает от регулярных приступов мигрени, которые до начала лечения происходили два раза в месяц. После начала приема исследуемого препарата приступы мигрени участились и стали появляться два раза в неделю. Учащение приступов может быть зарегистрировано как изменение степени тяжести (ухудшение) имевшегося ранее состояния. Вероятность причинно-следственной связи с приемом препарата следует классифицировать как возможную.

На практике для доказательства причинно-следственной связи может применяться тест отмены и повторного введения исследуемого препарата (dechallenge/rechallenge test). Если побочное явление проходит после отмены препарата и развивается вновь после возобновления его введения, тест считается положительным и подтверждает наличие причинно-следственной связи. Разумеется, применение такого теста должно быть строго ограничено из соображений безопасности испытуемых.

В случае если после приема исследуемого препарата развилось угрожающее жизни состояние, которое было успешно купировано исследователем, повторное назначение препарата для установления причинно-следственной связи побочного явления с приемом исследуемого препарата недопустимо.

Исследователь должен четко осознавать, что в интересах безопасности испытуемого он имеет право (и обязан) прекратить прием испытуемым исследуемого препарата в любой момент исследования.

Вопрос — ответ

Что означает понятие «непредвиденное побочное явление» и в каких документах описаны побочные реакции, зарегистрированные ранее при использовании данного исследуемого препарата?

Является ли побочная реакция ожидаемой (предвиденной) или непредвиденной, определяют на основании имеющейся информации об исследуемом или зарегистрированном препарате. Все возможные известные побочные реакции препарата должны быть перечислены в инструкции по применению лекарственного средства (Summary of product characteristics) для зарегистрированных препаратов и в брошюре исследователя (Investigator’s Brochure — IB) для исследуемых лекарственных средств.

Всем исследователям, участвующим в испытании данного препарата, должен быть предоставлен текст инструкции по применению лекарственного средства и/или брошюры исследователя, а также даны все необходимые разъяснения по их содержанию. Протокол исследования должен содержать всю известную на момент его составления информацию о возможных побочных эффектах исследуемого препарата и рекомендации по их лечению (если таковые уже разработаны).

Вопрос—ответ

Как проводится оценка побочных явлений в двойных слепых клинических исследованиях, когда исследователь не знает, какой именно препарат (или в какой дозировке) получает испытуемый?

При оценке причинно-следственной связи побочного явления и его непредвиденности в таком случае следует исходить из предположения, что пациент принимал исследуемый препарат. В случае если побочное явление будет расценено исследователем как серьезная, связанная с приемом исследуемого препарата, непредвиденная побочная реакция, код лечения такого пациента может быть раскрыт до окончания исследования. Но сделано это может быть только в интересах безопасности испытуемого или при необходимости определения тактики дальнейшего лечения.

Пример: у испытуемого — пациента с онкологическим заболеванием развилось серьезное негативное явление, в связи с чем пришлось прекратить лечение в рамках исследования. Исследование проводится слепым методом, то есть исследователю неизвестно, что именно получал пациент, — препарат сравнения или исследуемое лекарственное средство. Для того чтобы выбрать препарат для дальнейшего лечения испытуемого вне исследования, у исследователя может возникнуть необходимость узнать, какое лекарственное средство получал испытуемый.

Необходимость незамедлительного раскрытия кода лечения до окончания исследования — это чрезвычайная, редкая и нетипичная ситуация, которую исследователь должен обсудить с медицинским монитором проекта или представителем компании-спонсора, за исключением случаев, когда раскрытие кода необходимо для устранения непосредственной угрозы жизни и здоровью пациентов. В большинстве случаев необходимости раскрытия кодов до окончания исследования нет. Следует отметить, что с точки зрения правил статистического анализа пациенты, код лечения которых был раскрыт, не учитываются в так называемом per-protocol analysis, то есть основном статистическом анализе любого исследования, куда включают только тех пациентов, которые были включены, пролечены и выведены из исследования в полном соответствии с протоколом. Иными словами, необоснованное раскрытие кода исследования у пациентов приводит к снижению мощности, то есть достоверности статистического вывода.

После раскрытия кода лечения возможны три варианта регистрации серьезного негативного проявления в зависимости от того, какой препарат получал испытуемый:

– если пациент получал исследуемый препарат, серьезное побочное явление классифицируется как подозреваемая непредвиденная серьезная побочная реакция (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction), информация о которой должна быть направлена в регуляторные органы, ЭК и другим исследователям (такое информирование входит в обязанности спонсора);

– если пациент получал зарегистрированное лекарственное средство в качестве препарата сравнения, необходимо повторно оценить непредвиденность побочного эффекта на основании имеющейся информации о препарате. Если явление окажется непредвиденным, о нем также следует сообщить в регуляторные органы и ЭК;

– побочные явления, связанные с приемом плацебо, обычно не отвечают критериям серьезной побочной реакции (Serious Adverse Drug Reaction). Тем не менее если причинно-следственная связь между побочным явлением и введением плацебо подтвердится, спонсор обязан проинформировать об этом регуляторные органы и ЭК.

Процедура раскрытия кодов лечения обязательно должна быть описана в протоколе исследования.

Вопрос — ответ

Чем определяется ответственность компании-спонсора за составление отчетов по безопасности и уведомление регуляторных органов и ЭК?

Разделы 16 «Информация по безопасности» и 17 «Сообщение о побочных эффектах лекарственных средств» гл. 5 действующей редакции руководства ICH GCP так формулируют обязанности спонсора, связанные с необходимостью уведомлять регуляторные органы и ЭК, а также исследователя/медицинское учреждение о новых данных по безопасности исследуемого препарата:

5.16.1. Спонсор несет ответственность за оценку безопасности исследуемого препарата в течение всего клинического испытания.

Комментарий: спонсор обязан незамедлительно регистрировать все сообщения исследователей о серьезных побочных явлениях в исследовании. Спонсор обязан сохранять информацию обо всех побочных явлениях, зарегистрированных исследователями.

5.16.2. Спонсор обязан незамедлительно уведомить исследователя/медицинское учреждение, а также регуляторные органы обо всех установленных фактах, которые могут неблагоприятно повлиять на безопасность испытуемых, проведение исследования или решение ЭК о продолжении исследования.

5.17.1. Спонсор обязан своевременно сообщать обо всех серьезных непредвиденных побочных реакциях всем участвующим в испытании исследователям, в ЭК и, если требуется, в регуляторные органы.

5.17.2. Экспресс-отчеты о побочных эффектах лекарственных средств должны соответствовать действующим нормативным требованиям и руководству ICH «Оценка данных по клинической безопасности: терминология и стандарты экспресс-отчетности».

Комментарий: форма подачи уведомлений в регуляторные органы оговаривается в действующих нормативных документах. Например, в США рекомендуемой формой является FDA Form 3500A (MedWatch) [11], в странах ЕС — CIOMS-I form «Suspected Adverse Reaction Report» [12], в Украине принимаются отчеты о безопасности в обоих форматах. Если спонсор исследования — украинская фармацевтическая компания или научное учреждение, то следует использовать специальную форму: приложение 15 к приказу МЗ Украины № 66 от 13.02.2006 г. [7].

5.17.3. Спонсор предоставляет в регуляторные органы новые данные по безопасности исследуемого препарата и периодические отчеты в соответствии с действующими нормативными требованиями.

Вопрос — ответ

Каковы временные рамки, в течение которых компания-спонсор обязана уведомлять регуляторные органы, ЭК, исследователей и медицинские учреждения о зарегистрированных побочных явлениях и побочных реакциях?

Срок подачи уведомлений о непредвиденных серьезных побочных реакциях указан в национальных нормативных документах. В большинстве стран, проводящих клинические исследования (включая Украину, Россию, страны ЕС), уведомление о смертельных или угрожающих жизни непредвиденных побочных реакциях должно быть передано в регуляторные органы в течение 7 календарных дней. Уведомление обо всех остальных непредвиденных побочных реакциях должно быть передано в эти инстанции в течение не более 15 календарных дней. В США спонсор обязан сообщать о непредвиденных серьезных побочных реакциях в письменном виде в течение 15 календарных дней. Об угрожающих жизни непредвиденных побочных реакциях и непредвиденных побочных реакциях с летальным исходом следует дополнительно сообщать по телефону или факсу в течение 7 календарных дней. Отсчет времени начинается с момента, когда спонсору впервые стало известно о непредвиденном серьезном побочном эффекте препарата, или с того момента, как серьезное побочное явление (Serious Adverse Event) решено классифицировать как непредвиденную серьезную побочную реакцию (например в случае, когда в исследовании на протяжении некоторого времени зарегистрировано много однотипных серьезных побочных явлений, которые в каждом случае были расценены как несвязанные, однако после дополнительного анализа специалистами по безопасности сделан вывод о существовании взаимосвязи между приемом исследуемого препарата и обсуждаемым побочным явлением и принято решение об изменении классификации всех накопленных сообщений). Спонсор обязан сообщить в регуляторные органы и ЭК дополнительную информацию о непредвиденной серьезной побочной реакции. Сроки подачи сообщения устанавливает национальное законодательство. Согласно европейским и украинским требованиям срок предоставления дополнительной информации равен 8 календарным дням с момента подачи первого уведомления о непредвиденной серьезной побочной реакции. В США спонсор обязан сообщить дополнительную информацию сразу же, как только она стала ему известна. Спонсор обязан информировать всех исследователей, которые принимают участие во всех клинических испытаниях данного лекарственного средства, обо всех побочных реакциях препарата, которые могут повлиять на безопасность испытуемых. Информация может быть представлена в виде сводного перечня непредвиденных серьезных побочных реакций. Периодичность предоставления такого перечня зависит от особенностей клинического исследования и количества непредвиденных серьезных побочных реакций, о которых стало известно спонсору.

Исследователи обязаны хранить всю новую информацию о безопасности, которую они получали в ходе проекта, в документах исследования, а также предоставлять копии данных документов в локальные ЭК. В тех случаях, когда вновь полученная информация существенно изменяет профиль безопасности лекарственного средства и может повлиять на решение испытуемых продолжать свое участие в исследовании, исследователь обязан ознакомить испытуемых с этой информацией и документировать факт такого ознакомления (как правило, речь идет о пересмотренной спонсором и одобренной ЭК новой версии информированного согласия, которую необходимо предложить переподписать всем испытуемым). Пациент или здоровый доброволец имеет право принять решение о прекращении своего участия в исследовании после ознакомления с полученной информацией.

Вопрос-ответ

Каковы требования к структуре и периодичности сводного отчета по безопасности, предоставляемого спонсором клинического исследования?

Цель периодического отчета о безопасности — сообщить новую информацию о безопасности, полученную за отчетный период в ходе исследования данного препарата. Для международных исследований следует сообщать информацию, собранную во всех странах, где проводятся какие-либо клинические исследования данного исследуемого средства (или его определенной формы).

Основные разделы периодического отчета о безопасности таковы:

– отчет о безопасности испытуемых в клиническом исследовании, включая полный анализ безопасности и оценку соотношения эффективности лечения и возможного риска, связанного с приемом исследуемого препарата;

– перечень всех серьезных побочных явлений, включая все серьезные непредвиденные побочные реакции, которые были зарегистрированы за отчетный период во всех странах, которые участвуют в данном исследовании;

– сводная таблица всех побочных явлений, которые были зарегистрированы за время проведения исследования, сгруппированных по органам и системам.

Установленный срок подачи периодических отчетов указан в национальных нормативных документах. Обычно периодические отчеты подают один раз в год, при этом отчетный период начинается с даты, когда исследование (или первое из нескольких исследований) было одобрено регуляторными органами данной страны. Если не указано иначе, отчет должен быть подан в течение 60 дней от даты окончания отчетного периода. Согласно европейским требованиям при проведении краткосрочных исследований (длительностью менее 6 мес) отчет о безопасности должен быть подан вместе с уведомлением об окончании исследования в течение 90 дней с момента окончания исследования.

Вопрос-ответ

В чем заключаются обязанности регуляторных органов в контексте оценки безопасности исследуемых лекарственных средств?

Регуляторные органы обязаны регистрировать все поступившие сообщения о непредвиденных серьезных побочных реакциях исследуемого препарата и проводить их анализ. Если имеются основания предполагать, что в ходе исследования появляется дополнительный риск для здоровья испытуемых, регуляторные органы имеют право запросить у спонсора дополнительную информацию о безопасности исследуемого лекарственного средства. Запрошенная информация должна быть предоставлена в установленные сроки, указанные в нормативных документах (в Украине — в течение 7 дней [7]). Если спонсор не предоставил информацию в указанный срок, регуляторные органы имеют право принять решение о временной или полной остановке данного клинического исследования, о чем письменно уведомляют спонсора и исследователей.

Вопрос — ответ

Каковы источники получения данных о побочных явлениях в клиническом исследовании?

Побочное явление может быть выявлено исследователем непосредственно при осмотре испытуемого. Также побочное явление может быть обнаружено в результате опроса испытуемого. При каждом визите испытуемого в клинику исследователь обязан активно расспросить его о жалобах, изменениях в самочувствии, госпитализациях, консультациях у врачей других специальностей, случаях нетрудоспособности и т.д., произошедших с момента предыдущего визита. Кроме того, о побочном явлении может сообщить сам испытуемый или его родственники.

Данные дополнительных методов обследования (например лабораторных анализов, ЭКГ и т.д.) также могут отвечать критериям побочного явления. Согласно требованиям ICH GCP тщательная оценка данных лабораторных анализов и результатов инструментальных обследований входит в обязанности исследователя.

Вопрос — ответ

Расценивать ли беременность, наступившую во время участия пациентки в клиническом исследовании, как побочное явление или серьезное побочное явление?

Беременность сама по себе не является неблагоприятным медицинским проявлением, поэтому не должна расцениваться как побочное явление или серьезное побочное явление (если иное не указано в протоколе). Согласно определению, приведенному в документе ICH E2A , серьезным побочным явлением должен считаться врожденный дефект или наследственная патология. Как серьезные побочные явления расцениваются также самопроизвольные, спонтанные или терапевтические аборты. Если зачатие произошло во время курса лечения исследуемым препаратом или в течение определенного протоколом времени после окончания курса, об этом необходимо немедленно сообщить спонсору клинического исследования. В некоторых случаях для такого экстренного уведомления предусматривается использование такой же формы, как и при сообщении о серьезных побочных явлениях, некоторые же компании просят в таких случаях заполнять специальную индивидуальную регистрационную форму беременных.

Важно помнить, что так или иначе обо всех беременностях испытуемых (а также сексуальных партнерш испытуемых), наступивших во время участия в исследовании, необходимо сообщать спонсору.

Вопрос — ответ

Если при пренатальном скрининге (например амниоцентезе) выявляют врожденную патологию плода, является ли это отдельным серьезным нежелательным явлением? Подлежит ли такой случай срочному уведомлению или необходимо дождаться родоразрешения и подтверждения диагноза?

В случае когда в результате пренатального скрининга выявляют врожденную патологию плода, исследователь обязан немедленно сообщить об этом спонсору и в ЭК, поскольку такая патология является серьезным побочным явлением. Если в соответствии с протоколом клинического исследования беременность сама по себе расценивается как серьезное побочное явление, об указанном случае следует сообщить как об отдельном событии. Исследователь должен отправить указанные уведомления, как только ему стали известны такие данные, — ожидание родоразрешения в этом случае будет проявлением безответственности, поскольку за эти несколько месяцев ожидания подобные аномалии могут развиться и при других беременностях, наступивших на фоне приема исследуемого препарата. Если после родоразрешения (срочного, досрочного или искусственного прерывания) будут выявлены новые данные об этой аномалии, о них необходимо будет сообщить спонсору и в ЭК в виде повторного уведомления.

Вопрос — ответ

В каком виде необходимо сообщать спонсору о случайной передозировке исследуемого препарата (является ли такое событие побочным явлением)?

Сама по себе случайная передозировка исследуемого препарата, не сопровождающаяся клиническими или лабораторными отклонениями, не является побочным явлением. Однако любое неблагоприятное медицинское проявление, развившееся после случайной передозировки, необходимо расценивать и сообщить о нем как о побочном явлении (или серьезном побочном явлении в зависимости от тяжести). Поскольку любая случайная передозировка исследуемого препарата представляет потенциальную опасность для испытуемого, его необходимо тщательно наблюдать, все данные должны быть занесены в первичную документацию и индивидуальную регистрационную форму и переданы спонсору. Ответственный исследователь должен принять решение (сам или посоветовавшись с медицинским монитором исследования) о возможности дальнейшего назначения исследуемого препарата испытуемому и обсудить это решение с самим пациентом.

Кроме того, ответственный исследователь должен обсудить со своими коллегами и помощниками такой случай, определить его причины (поломка оборудования, ошибка медицинского персонала, неправильный инструктаж пациента и др.) и предпринять все необходимые меры для избежания его повторения (повторный тренинг персонала, техническое обслуживание или внеплановая калибровка прибора, дополнительный инструктаж пациента(-ов)). Все эти действия должны быть задокументированы в файле исследования (например в виде деловой записки, memo to file)

ЛИТЕРАТУРА

• 1. www.who-umc.org
• 2. ICH Harmonized Tripartie Guideline. Guideline for Good Clinical Practice (E6). — Jan 1997.
• 3. ICH Harmonized Tripartie Guideline (E2A). Note for Guidance on Clinical Safety Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting. — Jun 1995.
• 4. Code of Federal Regulations (21, CFR312.32, 312.33, 312.64) [Title 21, Part 312 — Investigational New Drug Application. Sec. 312.32 — IND safety reports; Sec 312.33 — Annual reports; Sec 312.64 — Investigator reports] — 4-1-07 Edition.
• 5. Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council.
• 6. Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004.
• 7. Порядок проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань, затверджений наказом Міністерства охорони здоров’я України від 13.02.2006 р. № 66.
• 8. Настанова 42-7.0:2005, затверджена наказом Міністерства охорони здоров’я України від 22.07.2005 р. № 373.
• 9. Безопасность лекарств. Руководство по фармаконадзору/Под ред. А.П. Викторова, В.И. Мальцева, Ю.Б. Белоусова — К.: МОРИОН, 2007. — 240 с.
• 10. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 — August 9, 2006 (ctep.cancer.gov).

Адрес для переписки:
Тесленко Ирина Александровна
03067, Киев, бульв. Ивана Лепсе, 4
PSI Co Ltd — Украина