Обґрунтування необхідності й оцінка ефективності корекції ендотеліальної дисфункції в пацієнтів з анкілозивним спондилоартритом

Вступ

Анкілозивний спондилоартрит (АС) — хронічне системне запальне захворювання з переважним ураженням осьового скелета (крижово-клубових, міжхребцевих, реберно-хребтових зчленувань), що належить до групи серонегативних спондилоартритів (Braun J., Sieper J., 2007; Chen H.A. et al., 2012; Smith J.A., 2015; Brown M.A. et al., 2016; Taurog J.D. et al., 2016). Відомо, що смертність серед пацієнтів із АС у 1,5 раза вища від популяційного рівня (Heeneman S., 2007; Whayne T.F., 2018), вона зумовлена серцево-судинною патологією та хронічною нирковою недостатністю внаслідок амілоїдозу (Heeneman S., 2007; Taurog J.D. et al., 2016; van der Heijde D. et al., 2017).

За останні роки накопичилося достатньо даних, що свідчать про надважливу роль персистуючого запального процесу у виникненні серцево-судинних захворювань (ССЗ) (Heeneman S., 2007; Ben Assayag E. et al., 2009; Smith J.A., 2015) унаслідок розвитку ендотеліальної дисфункції (ЕД), а в подальшому — атеросклерозу, атеротромбозу, ремоделювання судинної стінки й міокарда (Mehta A. et al., 2018), і, відповідно, це є основною причиною того, що рівень несприятливих, загрозливих для життя станів значно перевищує загальнопопуляційний. З огляду на це підвищений рівень С-реактивного білка (СРБ) розглядають як незалежний пре­диктор розвитку ССЗ та їх ускладнень (Ben Assayag E. et al., 2009; van der Heijde D. et al., 2017). Тривале запалення призводить до активації та пошкодження ендотелію, є причиною атерогенезу (Taurog J.D. et al., 2016; Verma I. et al., 2017) і розвит­ку гострих серцево-судинних станів, при яких атеросклеротична бляшка де­стабілізується і розривається, що призводить до тромбоутворення (Teupser D. et al., 2011). Саме тому запалення набуває особливого значення в розвитку ЕД та серцево-судинної патології в пацієнтів з автоімунними захворюваннями, постійним атрибутом яких є власне персистуюче системне запалення (Syngle A. et al., 2010).

На сьогодні, незважаючи на колосальний інтерес ревматологів до АС та інших спондилоартропатій у світлі сучасного застосування імунобіологічних препаратів для лікування пацієнтів із цими захворюваннями, опубліковано дуже мало робіт щодо розвитку ЕД, впливу запалення на стан ендотелію і розвиток серцево-­судинної патології в пацієнтів із АС.

Відповідно до останніх даних, одну з провідних ролей у патогенезі серцево-судинного ремоделювання відіграє дисбаланс між продукцією оксиду азоту (NO) і ангіотензину II, перш за все внаслідок дефіциту NO і надмірних реактивних форм кисню (Altaany Z. et al., 2014; Paulo M. et al., 2014; Donald J.A. et al., 2015).

В ендотеліальних клітинах NO утворюється під дією ферменту ендотеліальної NO-синтетази (eNOS або NOS III) з амінокислоти L-аргініну, що є умовно незамінною амінокислотою та донатором NO (Paulo M. et al., 2014; Zhao Y. et al., 2015).

У низці клінічних досліджень продемонстровано, що при підвищенні активності ендотеліальної NO-синтетази та продукції NO відзначають запобігання розвитку ЕД (Sarojini A. et al., 2013; Paulo M. et al., 2014; Parrinello C.M. et al., 2015).

Мета роботи — визначення поширеності ЕД у пацієнтів із АС та оцінка ефективності комбінованого застосування L-аргініну (Тівортін^®, Тівортін^® аспартат, «Юрія-Фарм», Україна) з метою її корекції.

Об’єкт і методи дослідження

У дослідженні взяли участь 110 пацієнтів. Критеріями включення в дослідження були: вірогідний, згідно з модифікованими Нью-Йоркськими критеріями (Braun J., Sieper J., 2007), діагноз АС та аксіального й периферичного спондилоартриту (Smith J.A., 2015; van der Heijde D. et al., 2017), інформована згода пацієнта на участь у дослідженні. Критеріями виключення були: вік старше 60 років; наявність псоріазу, хвороби Крона, неспецифічного виразкового коліту, ішемічної хвороби серця, периферичного атеросклерозу, клінічно значущих вад серця (вроджених або набутих), недостатності кровообігу будь-якого генезу, цукрового діабету, тяжкого ураження печінки (активного гепатиту, цирозу), нирок (амілоїдоз чи інша патологія з розвитком хронічної ниркової недостатності), інших хронічних захворювань у фазу загострення (виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, холецистит, пієлонефрит тощо).

Усім пацієнтам, які погодилися взяти участь у дослідженні, проводили загальноклінічне стандартне обстеження (загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, електрокардіографію, рентгенографію та магнітно-резонансну томографію крижово-клубових зчленувань), біохімічний аналіз крові з ліпідограмою та визначенням гострофазових показників, виявлення HLA B-27. Клінічну активність недуги визначали за допомогою індексу активності захворювання BASDAI, функціонального індексу BASFI, метрологічного індексу BASМI, якості життя ASQoL (Braun J., Sieper J., 2007; Chen H.A. et al., 2012; van der Heijde D. et al., 2017).

Усім пацієнтам проводили оцінку ендотелійзалежної вазодилатації (ЕЗВД) у відповідь на реактивну гіперемію (потокозалежна вазодилатація) за методом, який уперше описано D.S. Celermajer та співавторами (1992), з використанням ультразвукового комплексу, оснащеного лінійним датчиком. Дослідження проводили в дуплексному режимі (ультразвукове сканування у В-режимі та спектральний аналіз допплерівського сигналу). Виконували проби з реактивною гіперемією (ендотелійзалежний стимул) і нітрогліцерином (ендотелійнезалежний стимул) (Heeneman S., 2007).

ЕЗВД розраховували за формулою:

ЕЗВД = (d60 — d0) • 100% : d0,

де d60 — діаметр плечової артерії через 60 с після відновлення кровообігу, d0 — вихідний діаметр плечової артерії.

Ендотелійнезалежну вазодилатацію (ЕНВД) на тлі прийому нітрогліцерину розраховували за формулою:

ЕНВД = (d5 — d0) • 100% : d0,

де d5 — діаметр плечової артерії через 5 хв після прийому нітрогліцерину, d0 — вихідний діаметр плечової артерії.

Для оцінки співвідношення між ЕНВД і ЕЗВД розраховували індекс реактивності (ІР) плечової артерії за формулою:

ІР = ЕНВД/ЕЗВД.

Після обстеження хворих на АС (110 (100%)) і виокремлення серед них пацієнтів з ЕЗВД <10% (70 (63,7%)) останніх розподілено на дві групи залежно від застосовуваного лікування. До 1-ї групи увійшли 30 (27,3%) хворих, які отримували стандартну терапію аналогічно до групи осіб з ЕЗВД >10% (40 (36,4%)). Стандартна терапія передбачала застосування лікарських засобів, що зменшують вираженість запалення, зокрема нестероїдних протизапальних засобів у добових дозах: диклофенаку натрію 150 мг/добу або мелоксикаму 15 мг/добу. Пацієнти 2-ї групи (40 (36,4%)) поряд із основним лікуванням протягом 10 днів отримували внутрішньовенно інфузії 100 мл 4,2% розчину донатора NO амінокислоти L-аргініну (препарат Тівортін^®), після чого терапію продовжували застосуванням перорального розчину ще протягом 1 міс (препарат Тівортін^® аспартат). У вихідному стані пацієнти 1-ї та 2-ї груп були репрезентативними за показниками ЕЗВД, статтю, віком, рівнями систолічного та діастолічного артеріального тиску (АТ), частотою серцевих скорочень (ЧСС). Контрольну групу становили практично здорові особи, які були порівнянними за статтю та віком.

Статистичну обробку отриманих результатів проводили методами варіаційної статистики в пакеті прикладних програм SPSS (^©SPSS Inc.) і Statistica (^©Statsoft).

Результати та їх обговорення

Серед учасників дослідження були 93 (84,5%) чоловіки (середній вік — 34,5±3,4 року) та 17 (15,5%) жінок (середній вік — 38,2±4,1 року), тривалість недуги в середньому становила 12,2±3,7 року, причому І ступінь активності констатований у 24 (21,8%), ІІ — у 47 (42,7%), ІІІ — у 39 (35,5%) хворих відповідно. Результати дослідження функції ендотелію в пацієнтів з АС свідчать, що ЕЗВД плечової артерії у відповідь на реактивну гіперемію хоча й відрізнялася за кількісним значенням від показника у групі контролю, проте несуттєво. Поряд із тим знижену ЕЗВД (<10%), що є ознакою ЕД, значно частіше виявляли серед хворих на АС порівняно з групою контролю (63,7 та 13,3% відповідно). ЕНВД значно перевищує ЕЗВД як у пацієнтів з АС, так і в здорових осіб. Однак ЕНВД при АС вірогідно перевищує і ЕНВД у групі контролю (табл. 1).

Про значуще активну реакцію плечової артерії на екзогенний нітрат при АС свідчить порівняно більше значення ІР плечової артерії, що відображає співвідношення ЕНВД і ЕЗВД. Згідно з результатами нещодавно проведених досліджень висловлено припущення, що надмірна реакція плечової артерії на екзогенний нітрат у пацієнтів із АС пов’язана з дефіцитом продукції ендогенного NO й може розцінюватися як ознака ЕД (Kumar A. et al., 2009; Chen H.A. et al., 2012).

Отримані дані демонструють, що в пацієнтів із АС вихідний діаметр плечової артерії та товщина стінки плечової артерії вірогідно більші від аналогічних показників у групі контролю, а швидкість кровообігу по артерії практично не відрізняється. Це може свідчити про наявність у пацієнтів ознак ремоделювання плечової артерії, активну участь в якому бере ендотелій (Syngle A. et al., 2010; Deyab G. et al., 2017).

Ретельний аналіз залежності ЕД від активності АС і відомих факторів ризику ССЗ показав суттєві взаємообтяжуючі паралелі між рівнями СРБ (r=0,67), холестерину (r=0,52) і ліпопротеїдів низької щільності (r=0,71).

Після проведеного лікування отримані дані свідчать, що у 2-й групі спостерігалося значне покращення стану ендотелію. Загалом по групі відзначено зріст кількісного значення показника ЕЗВД на 23,2% (р<0,0023), причому його нормалізацію виявлено в 17 (42,5%) пацієнтів (ЕЗВД >10%). Значне покращення стану ендотелію порівняно з вихідним рівнем (8,5%<ЕЗВД<10,0%) констатовано у 20 (50%) пацієнтів і лише у 3 (7,5%) суттєвих змін не спостерігали (ЕЗВД <8,5%) (р<0,0023). У 1-й групі на фоні стандартної терапії ЕЗВД змінилася лише на 3,7% (р>0,05) (рисунок).

Рисунок. Показники ЕЗВД до і після проведеного лікування

Істотних відмінностей у групах спостереження між впливом стандартної терапії та терапії зі включенням L-аргініну на величину АТ і ЧСС не спостерігали. Значних побічних ефектів при застосуванні препарату не відзначено. Наприкінці дослідження порівняно з початковим станом рівні аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, білірубіну та креатиніну не зазнали значних змін на фоні лікування із застосуванням L-аргініну, що свідчить про хорошу переносимість терапії (табл. 2).

Висновки

Проведені дослідження дозволяють підтвердити значну поширеність ЕД у пацієнтів з АС, яка, за даними виконаного обстеження, зареєстрована в 63,7% випадків. Внутрішньовенне застосування L-аргініну у формі 4,2% розчину в кількості 100 мл у комплексній терапії пацієнтів із АС упродовж 10 днів із подальшим продовженням прийому перорального розчину ще протягом 1 міс дозволяє суттєво зменшити вираженість проявів ЕД шляхом корекції чинників вазоконстрикції та вазодилатації зі значним зростанням ЕЗВД у відповідь на пробу з реактивною гіперемією, а також проявляє деяку гіполіпідемічну дію.

Конфлікт інтересів

Не заявлений.

Список використаної літератури

• Altaany Z., Moccia F., Munaron L. et al. (2014) Hydrogen sulfide and endothelial dysfunction: relationship with nitric oxide. Curr. Med. Chem., 21(32): 3646–3661.
• Ben Assayag E., Shenhar-Tsarfaty S., Bova I. et al. (2009) Association of the –757T>C polymorphism in the CRP gene with circulating C-reactive protein levels and carotid atherosclerosis. Thromb. Res., 124(4): 458–462.
• Braun J., Sieper J. (2007) Ankylosing spondylitis. Lancet, 369: 1379–1390.
• Brown M.A., Kenna T., Wordsworth B.P. (2016) Genetics of ankylosing spondylitis-insights into pathogenesis. Nat. Rev. Rheumatol., 12: 81–91.
• Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. (1992) Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet, 340: 1111–1115.
• Chen H.A., Chen С.H., Liao H.T. et al. (2012) Clinical, functional, and radiographic differences among juvenileonset, adultonset, and late-onset ankylo­sing spondylitis. J. Rheumatol., 39(5): 1013–1038.
• Deyab G., Hokstad I., Whist J.E. et al. (2017) Methotrexate and anti-tumor necrosis factor treatment improves endothelial function in patients with inflammatory arthritis. Arthritis Res. Ther., 17, 19(1): 232.
• Donald J.A., Forgan L.G., Cameron M.S. (2015) The evolution of nitric oxide signalling in vertebrate blood vessels. J. Comp. Physiol. B., 185(2): 153–171.
• Heeneman S. (2007) Cardiovascular risks in spondyloarthritites. Curr. Opin. Rheumatol., 19: 358–362.
• Kumar A., Falodia S.K., Shankar S. et al. (2009) Assessment of serum nitrite as biomarker of disease activity in ankylosing spondylitis. Indian J. Rheumatology, 4: 47–50.
• Mehta A., Patel J., Al Rifai M. et al. (2018) Inflammation and coronary artery calcification in South Asians: The Mediators of Atherosclerosis in South Asians Living in America (MASALA) study. Atherosclerosis, 29(270): 49–56.
• Parrinello C.M., Lutsey P.L., Ballantyne C.M. et al. (2015) Six-year change in high-sensitivity C-reactive protein and risk of diabetes, cardiovascular disease, and mortality. Am. Heart J., 170(2): 380–389.
• Paulo M., Banin T.M., de Andrade F.A., Bendhack L.M. (2014) Enhancing vascular relaxing effects of nitric oxide-donor ruthenium complexes. Future Med. Chem., 6(7): 825–838.
• Sarojini A., Sai Ravi Shanker A., Anitha M. (2013) Inflammatory Markers-Serum Level of C-Reactive Protein, Tumor Necrotic Factor-α, and Interleukin-6 as Predictors of Outcome for Peripartum Cardiomyopathy. J. Obstet. Gynaecol. India, 63(4): 234–239.
• Smith J.A. (2015) Update on ankylosing spondylitis: current concepts in pathogenesis. Curr. Allergy Asthma Rep., 15(1): 489.
• Syngle A., Vohra K., Sharma A., Kaur L. (2010) Endothelial dysfunction in ankylosing spondylitis improves after tumor necrosis factor-α blockade. Clin. Rheumatol., 29: 763–770.
• Taurog J.D., Chhabbra A., Colbert R.A. (2016) Axial spondyloarthritis and ankylosing spondylitis. New Engl. J. Med., 26: 2563–2574.
• Teupser D., Weber O., Rao T.N. et al. (2011) No reduction of atherosclerosis in C-reactive protein (CRP)-deficient mice. J. Biol. Chem., 286(8): 6272–6279.
• van der Heijde D., Ramiro S., Landewé R. et al. (2017) 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Ann. Rheum. Dis., 76(6): 978–991.
• Verma I., Syngle A., Krishan P., Garg N. (2017) Endothelial Progenitor Cells as a Marker of Endothelial Dysfunction and Atherosclerosis in Ankylosing Spondylitis: A Cross-Sectional Study. Int. J. Angiol., 26(1): 36–42.
• Whayne T.F. (2018) Non-traditional Cardiovascular Risk Markers in the Era of Established Major Risk Factors and Multiple Guidelines. Curr. Vasc. Pharmacol., Jan. 22 [Epub. ahead of print].
• Zhao Y., Vanhoutte P.M., Leung S.W. (2015) Vascular nitric oxide: Beyond eNOS. J. Pharmacol. Sci., 129(2): 83–94.

Одержано 26.06.2018