Результати
Застосування лікарських засобів (ЛЗ), окрім терапевтичної дії, може супроводжуватися виникненням побічних реакцій (ПР) з різних причин (Borda I.T. et al., 1968; Boston Collaborative Drug Surveillance Program, 1973; Bush W.H., Swanson D.P., 1995; Мурзич А.В. и соавт., 1999).
За результатами здійснення фармаконагляду в Україні протягом 1996–2010 рр. у базі даних ПР ЛЗ Державного підприємства «Державний експертний центр Міністерства охорони здоров’я України» (далі — Центр) налічується 43 600 спонтанних повідомлень про ПР ЛЗ, про випадки яких повідомляли лікарі.
Частіше (62,8%) ПР відзначались у жінок, рідше (37,2%) — у чоловіків. Серед дорослих ПР ЛЗ найчастіше (27,5%) виникали у пацієнтів віком 46–60 років, серед дітей (4%) — віком 28 днів–23 міс (табл. 1).
| Стать | Вік | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 0– 27 днів |
28 днів–23 міс | 2– 11 років |
12–17 років | 18–30 років | 31–45 років | 46–60 років | 61–72 роки | 73–80 років | >80 років | |
| Жіноча | 27 | 772 | 1055 | 725 | 4011 | 5291 | 7407 | 4390 | 1881 | 617 |
| Чоловіча | 32 | 925 | 1213 | 605 | 2174 | 3274 | 4287 | 2488 | 945 | 344 |
| Усього | 59 | 1697 | 2268 | 1330 | 6185 | 8565 | 11694 | 6878 | 2826 | 961 |
| % | 0,1 | 4,0 | 5,3 | 3,1 | 14,6 | 20,2 | 27,5 | 16,2 | 6,7 | 2,3 |
Клінічні прояви ПР типу В, повідомлення про які введені до Національної бази даних ПР ЛЗ Центру, наведено у табл. 2.
| ПР типу В | ПР, %(n=43 600) |
|---|---|
| Шкірні реакції | 34,1 |
| Анафілактичні реакції | 3,0 |
| Синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз | 0,2 |
| Ангіоневротичний набряк | 2,3 |
| Гепатит | 0,1 |
| Тромбоцитопенія | 0,1 |
| Нейтропенія | 0,04 |
| Еозинофілія | 0,01 |
| Альвеоліт (1 випадок на убістезин форте) | 0,002 |
| Набряк гортані | 0,2 |
Шкірні реакції, які найчастіше клінічно проявлялися почервонінням, відчуттям свербежу, різного виду висипаннями, кропив’янкою, рідко — синдромом Стівенса — Джонсона, токсичним епідермальним некролізом, найчастіше виникали при застосуванні антибактеріальних ЛЗ для системного застосування, нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), вітамінних препаратів, анальгетиків (табл. 3).
| Назва фармакологічної групи ЛЗ | Частота спричинення ПР, % |
|---|---|
| Антибактеріальні засоби для системного застосування | 39,2 |
| Протизапальні і протиревматичні засоби | 6,0 |
| Вітаміни | 5,8 |
| Анальгетики | 4,8 |
| Засоби, що застосовуються при кашлі і простудних захворюваннях | 3,1 |
| Засоби, що діють на мікобактерії | 2,6 |
| Кардіологічні препарати | 2,5 |
| Засоби, що діють на ренін-ангіотензинову систему | 2,5 |
| Периферичні вазодилататори | 2,2 |
| Спазмолітики, антихолінергічні засоби і препарати, що стимулюють перистальтику | 2,2 |
Серед антибактеріальних ЛЗ для системного застосування шкірні реакції виникали найчастіше при застосуванні цефтріаксону, амоксициліну, амоксициліну з інгибітором ферменту та цефазоліну (табл. 4).
| ЛЗ за міжнародною непатентованою назвою (МНН) | ПР, % |
|---|---|
| Цефтріаксон | 15,5 |
| Амоксицилін | 12,7 |
| Амоксицилін з інгібітором ферменту | 7,5 |
| Цефазолін | 7,5 |
| Цефотаксим | 5,5 |
| Ципрофлоксацин | 5,0 |
| Ампіцилін | 4,3 |
| Сульфаметоксазол + триметоприм | 2,8 |
| Гентаміцин | 2,5 |
| Мідекаміцин | 2,4 |
Диклофенак, німесулід, ібупрофен та кеторолак — ті НПЗП, що найчастіше викликали зміни з боку шкіри (табл. 5).
| ЛЗ за МНН | ПР, % |
|---|---|
| Диклофенак | 32,6 |
| Німесулід | 20,7 |
| Ібупрофен | 16,0 |
| Кеторолак | 6,7 |
| Диклофенак, комбінації з ним | 5,6 |
| Мелоксикам | 4,9 |
| Індометацин | 2,9 |
| Декскетопрофен | 1,7 |
| Хондроїтину сульфат натрію | 1,2 |
| Рофекоксиб | 1,0 |
Серйозні анафілактичні реакції, повідомлення про які надійшли до Центру, становили 3% загальної кількості ПР. Такі ПР проявлялися анафілактичним шоком (1,5%) та реакціями, які проявлялися падінням артеріального тиску, що супроводжувалося або бронхоспазмом, або ангіоневротичним набряком, або кропив’янкою чи декількома зазначеними симптомами одночасно (1,5%). Найчастіше такі реакції виникали при застосуванні антибактеріальних засобів для системного застосування, кровозамінників, перфузійних розчинів, анестетиків і анальгетиків (табл. 6).
| Назва фармакологічної групи ЛЗ | ПР, % |
|---|---|
| Антибактеріальні засоби для системного застосування | 22,4 |
| Кровозамінники і перфузійні розчини | 18,0 |
| Анестетики | 14,1 |
| Анальгетики | 6,1 |
| Протизапальні та протиревматичні засоби | 4,5 |
| Спазмолітики, антихолінергічні засоби і препарати, що стимулюють перистальтику | 4,3 |
| Антигеморагічні (гемостатичні) засоби | 3,4 |
| Контрастні засоби | 3,1 |
| Антитромботичні засоби | 2,4 |
| Кардіологічні препарати | 2,2 |
Антибактеріальні засоби для системного застосування, кровозамінники і перфузійні розчини, місцеві анестетики і засоби для наркозу, при медичному застосуванні яких найчастіше виникала анафілаксія, наведено у табл. 7, 8 і 9 відповідно.
| Назва ЛЗ | ПР, % |
|---|---|
| Цефтріаксон | 32,5 |
| Цефазолін | 5,1 |
| Амоксицилін з інгібітором ферменту | 4,8 |
| Амоксицилін | 4,5 |
| Метронідазол | 4,5 |
| Бензатину бензилпеніцилін | 4,5 |
| Цефотаксим | 3,8 |
| Ципрофлоксацин | 3,8 |
| Цефуроксим | 3,4 |
| Ампіцилін | 2,7 |
| ЛЗ за МНН | ПР, % |
|---|---|
| Декстран | 43,4 |
| Натрію хлорид | 17,4 |
| Електроліти в комбінаціі з іншими препаратами | 16,2 |
| Препарати повідону (гемодез) | 6,4 |
| Вуглеводи | 4,3 |
| Гідроксиетилкрохмаль | 3,0 |
| Магнію сульфат | 2,6 |
| Розчин електролітів | 2,6 |
| Комбінації | 1,3 |
| Препарати желатину | 0,9 |
| Кальцію хлорид | 0,9 |
| Фторвуглеводні кровозамінники | 0,4 |
| Електроліти з вуглеводами | 0,4 |
| Альбумін | 0,4 |
| ЛЗ за МНН | ПР, % |
|---|---|
| Лідокаїн | 48,4 |
| Артикаїн, комбінації з ним | 26,6 |
| Прокаїн | 8,7 |
| Тіопентал натрій | 8,2 |
| Кетамін | 2,2 |
| Пропофол | 1,6 |
| Мепівакаїн | 1,6 |
| Бупівакаїн | 1,6 |
| Тетракаїн | 0,5 |
Така анафілактична ПР, як набряк гортані, спостерігалася при медичному застосуванні місцевих анестетиків, антибактеріальних засобів для системного застосування, інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, кровозамінників і перфузійних розчинів, периферичних вазодилататорів, НПЗП, рідше — антинеопластичних, гормональних, протиастматичних, психолептичних, спазмолітичних ЛЗ.
Фармакологічні групи ЛЗ, застосування яких призвело до змін з боку системи кровотворення (тромбоцитопенії, нейтропенії, еозинофілії), наведено у табл. 10.
| Фармакологічна група ЛЗ | Назва ЛЗ за МНН | Кількість випадків ПР |
|---|---|---|
| Тромбоцитопенія | ||
| Противірусні препарати для системного застосування | Ламівудин + зидовудин | 7 |
| Антипротозойні препарати | Піриметамін, комбінації з ним | 3 |
| Анальгетики | Метамізол натрій | 2 |
| Протизапальні та протиревматичні засоби | Диклофенак | 2 |
| Антинеопластичні засоби | Доксорубіцин | 2 |
| Нейтропенія | ||
| Противірусні препарати для системного застосування | Ламівудин + зидовудин | 13 |
| Противірусні препарати для системного застосування | Зидовудин | 2 |
| Еозинофілія | ||
| Антибактеріальні засоби для системного застосування | Цефуроксим | 1 |
| Протизапальні та протиревматичні засоби | Диклофенак | 1 |
| Засоби, що діють на мікобактерії | Ізоніазид | 1 |
За результатами спостережень спеціалістів із фармаконагляду при медичному застосуванні ЛЗ найчастіше виникають ПР типу А (які залежать від дози) та реакції типу В (які не залежать від дози) — 75 та 20% відповідно (Delage C., Irey N.S., 1972; Овчинникова Е.А., 2003; Астахова А.В., Лепахин В.К., 2004; Викторов А.П. и соавт., 2007).
В Україні повідомлення про ПР типу В становили 40% загальної кількості повідомлень про ПР ЛЗ, які містяться у національній базі даних ПР ЛЗ. Серед них 5,5% — про серйозні ПР, які мали тяжкий перебіг (анафілактичні реакції, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, ангіоневротичний набряк, анафілактичний шок).
Серед усього загалу карт- повідомлень (КП) про ПР ЛЗ, які надійшли до Управління післяреєстраційного нагляду Центру, лише у 7,7% було зазначено про наявність обтяженого алергоанамнезу у пацієнтів. Саме у цих випадках проводилися проби на визначення індивідуальної чутливості, результати яких виявилися позитивними.
При аналізі КП про ПР типу В виявлено медичні помилки, які стали причиною виникнення ПР. Наприклад, в анамнезі у пацієнта — алергія до цефазоліну, а при цьому призначався цефтріаксон, тобто не враховане явище перехресної алергії. Ще декілька прикладів: у минулому у пацієнта була реакція на амоксицилін, а призначили — ампіокс, в анамнезі — алергія на анестезин, а призначався новокаїн. У цих випадках не було враховано дані алергоанамнезу. Досить часто у КП зазначалося про обтяжений алергоанамнез до певних продуктів харчування чи напоїв, однак при цьому не проводилося визначення індивідуальної чутливості до призначених ЛЗ, що супроводжувалося виникненням анафілактичних ПР. Щодо визначення індивідуальної чутливості, то ті методи, які використовувалися, не відповідали унормованим в Україні. Зазвичай для цього використовувалися нативні розчини ЛЗ чи суміш розчинника та ЛЗ одночасно, які вводилися внутрішньошкірно.
Висновки і перспективи подальших досліджень
Аналіз національної бази даних ПР ЛЗ свідчить про високий рівень виникнення ПР типу В при медичному застосуванні ЛЗ в Україні. Частота реєстрації серйозних ПР і тяжкість їх перебігу, медичні помилки, що стали причиною їх виникнення, та методи діагностики індивідуальної чутливості, які використовуються у закладах охорони здоров’я України, свідчать про необхідність подальшого вивчення і аналізу світового та вітчизняного досвіду щодо використання сучасних методів діагностики індивідуальної чутливості до ЛЗ. У майбутньому потребують розробки медико-технологічні документи галузевого рівня (клінічні протоколи надання медичної допомоги) та їх затвердження відповідними наказами Міністерства охорони здоров’я України, де б були відображені питання діагностики, профілактики та лікування ПР, зокрема медикаментозної алергії.
Література
- Астахова А.В., Лепахин В.К. (2004) Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств: Руководство по фармаконадзору. Когито-Центр, Москва, 200 с.
- Викторов А.П., Мальцев В.И., Белоусов Ю.Б. (ред.) (2007) Безопасность лекарств. Руководство по фармаконадзору. МОРИОН, Киев, 240 с.
- Мурзич А.В., Голубев М.А., Кручинин А.Д. (1999) Лекарственная аллергия. Южно-Рос. мед. журн., 2–3: 38–43.
- Овчинникова Е.А. (2003) Роль мониторинга безопасности лекарственных средств в решении проблемы их рационального использования. Качеств. клин. практика, 4: 88–95.
- Borda I.T., Slone D., Jick H. (1968) Assessment of adverse reactions within a drug surveillance program. JAMA, 205(9): 645–647.
- Boston Collaborative Drug Surveillance Program (1973) Drug-induced anaphylaxis: a cooperative study. JAMA, 224: 613–615.
- Bush W.H., Swanson D.P. (1995) Radiocontrast. Immunol. Allergy Clin. North Am., 15(3): 597–612.
- Delage C., Irey N.S. (1972) Anaphylactic deaths: a clinicopathologic study of 43 cases. J. Forensic Sci., 17(4):525–540.
Резюме. Цель работы. Анализ информации национальных данных о побочных реакциях (ПР) лекарственных средств (ЛС), в частности анафилактического/аллергического генеза. Предмет. Карты-сообщения о ПР ЛС, присланные врачами Украины. Методы. Семантический, системного подхода, статистический. Объект. ПР, возникающие при медицинском применении ЛС. Выводы. Анализ национальной базы данных ПР ЛС свидетельствует о высоком уровне возникновения ПР типа В при медицинском применении ЛС в Украине. Серьезность этих ПР и тяжесть их течения, медицинские ошибки, послужившие причиной их возникновения, и методы диагностики индивидуальной чувствительности, применяемые в учреждениях здравоохранения Украины, свидетельствуют о необходимости разработки медико-технологических документов отраслевого уровня и их утверждение соответственными приказами Министерства здравоохранения Украины с целью дальнейшего обеспечения безопасности медицинского применения определенных фармакологических групп ЛС и отдельных их представителей.
Ключевые слова: лекарственные средства, медикаментозная аллергия, побочные реакции лекарственных средств, аллергические побочные реакции, аллергологический анамнез, индивидуальная чувствительность организма к лекарственным средствам.
Summary. The aim of the work is the information analysis of the national data about adverse drug reactions (ADR), in particular anaphylactic/allergic genesis. The subject of the work is the ADR cards-messages were sent by Ukrainian physicians. Methods of the work are semantic, systems approach, and statistical. Object of the work is the adverse reactions arising due to medical drug application. Conclusions. The analysis of the ADR national database testifies to a high level of type B ADR occurrence due to medical drug application in Ukraine. Gravity of these ADR and severity of their course, the medical errors have served as the cause of their occurrence, and individual sensitivity diagnostics methods applied in the Ukraine public health services testify about necessities of working out of mediko-technological documents on a branch level and their approval by the relevant orders of the Ministry of Public Health of Ukraine for the purpose of the further ensuring of safety of medical application of drugs of certain pharmacological groups and their separate representatives.
Key words: medications, medicamentous allergy, adverse drug reactions, allergic adverse drug reactions, allergy anamnesis, individual sensitivity to the medications.
Адреса для листування:
Матвєєва Олена Валеріївна
03151, Київ, вул. Ушинського, 40
Державний експертний центр МОЗ України,
управління післяреєстраційного нагляду
