«Двойная» блокада активности ренин-ангиотензиновой системы с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов к ангиотензину II у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском: результаты исследования ONTARGET

Артериальная гипертензия (АГ) является глобальной проблемой здравоохранения в связи с высоким распространением в популяции и тесной ассоциации с избыточным риском возникновения кардиоваскулярных событий (Sesoko S. et al., 1987; de Gaudemaris R. et al., 2002; van den Born B.J. et al., 2006). АГ часто ассоциируется с различными факторами риска, в том числе и метаболическими, такими как гипер- и дислипидемия, гипергликемия, гиперурикемия, которые наряду с провоспалительной и нейрогуморальной активацией обеспечивают прогрессирующее поражение органов-мишеней (Koh K.K. et al., 2005; Black H.R. et al., 2008). Субклиническое вовлечение в патологический процесс последних во многом определяет величину кардиоваскулярного риска в относительно молодой популяции населения, ведущей активный образ жизни (Mancia G. et al., 2007). Именно в этой когорте лиц половина всех случаев манифестации кардиоваскулярных событий часто оказывается фатальной (Shea S. et al., 1992; Zampaglione B. et al., 1996). С другой стороны, удлинение продолжительности жизни способствует увеличению популяции больных с АГ и другими сопутствующими кардиоваскулярными и эндокринными заболеваниями, что особенно заметно в развитых странах мира (Perry H.M. et al., 2000; Ryden L. et al., 2007).

Определенные попытки контролировать величину кардиоваскулярного риска у пациентов с различными заболеваниями сердечно- сосудистой системы с/без сахарного диабета/ метаболического синдрома предпринимались давно (ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group, 2002; Chan N.N. et al., 2005; Chikamori T. et al., 2005; Granger C.B., 2005; Hall F.C., Dalbeth N., 2005; Verma S. et al., 2005). Внушали оптимизм результаты некоторых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых тестировалась гипотеза о том, что хроническая блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС) у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском способно обеспечивать повышение вероятности выживания за счет редукции величины общей смертности и частоты возникновения фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий (Abuissa H. et al., 2005; Demers C. et al., 2005).

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) явились одним из первых классов веществ, доказавшими свою способность эффективно препятствовать наступлению неблагоприятного исхода у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), АГ, сахарным диабетом, инфарктом миокарда (ИМ), сердечной недостаточностью (СН) (табл. 1) (The SOLVD Investigators, 1992; The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators, 1993; Yusuf S. et al.; The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators, 2000; Fox K.M.; EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators, 2003; Braunwald E. et al.; PEACE Trial Investigators, 2004; Pitt B., 2004; Bosch J. et al.; HOPE/HOPE-TOO Study Investigators, 2005; McCullough C., 2005; Myers M.G., 2005; Yusuf S., Pogue J., 2005; Bosch J. et al.; DREAM Trial Investigators, 2006; Ingelfinger J.R., Solomon C.G., 2006; Bangalore S., Messerli F.H., 2007; Diamond G.A., Kaul S., 2007; Elliott W.J., Meyer P.M., 2007; Epstein B.J., Cooper-DeHoff R.M., 2007; Potter B.J., LeLorier J., 2007; Yusuf S. et al.; ONTARGET Investigators, 2008).

Таблица 1

Основные РКИ, прямо или косвенно посвященные использованию ИАПФ у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском

СД — сахарный диабет; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; *в статье приведены международные непатентованные названия (International Nonproprietary Names/INN), рекомендованные Всемирной организацией здравоохранения.

Однако редукция кардиоваскулярного риска при применении этого класса лекарственных средств никогда не достигала популяционного уровня (рисунок), что создавало предпосылки для определенных спекуляций, касающихся возможности достижения более глубокой блокады РАС (Diamond G.A., Kaul S., 2004; British Cardiac Society et al., 2005; Gupta M. et al., 2007; McMurray J.J., 2008). Это утверждение проистекало из данных ряда экспериментальных и клинических исследований, показывающих не только принципиальную возможность комбинации ИАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), но и достижения успеха при таком фармакологическим подходе («двойная блокада» — dual blockade) (Re R.N., 2001; Davidson R., 2003; Padwal R., Laupacis A., 2004; Knudsen S.T. et al., 2008).

С другой стороны, если для ИАПФ уже была установлена возможность редукции заболеваемости и смертности в когорте пациентов с документированными кардиоваскулярными заболеваниями и/или высоким риском возникновения сахарного диабета, то роль БРА в этом отношении еще не была вполне ясна (Lumley T., 2002; Psaty B.M. et al., 2003). Вместе с тем высокий уровень безопасности и отличная переносимость БРА рассматривались как одна из наиболее веских причин формирования высокой приверженности к лечению именно у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском без предшествующих кардиоваскулярных событий (Contreras F. et al., 2003), а также в группе больных с различными сочетаниями сердечно- сосудистых заболеваний, часто требующих полипрагматической стратегии лечения (Jacobson E.J., 2001; Zeller A., Battegay E., 2005; Elliott W.J., Meyer P.M., 2006). Кроме того, не установлен вклад комбинации ИАПФ и БРА в улучшение клинических исходов у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском (Finnegan P.M., Gleason B.L., 2003; Psaty B.M. et al., 2003).

Ответы на эти вопросы должно было дать крупное РКИ ONTARGET, в котором участвовали 25 620 пациентов с ИБС или сахарным диабетом с наличием как минимум одного дополнительного фактора риска, но без манифестной СН в возрасте старше 55 лет. Популяцию рекрутированных больных составляли 27% женщин, 85% пациентов с документированными кардиоваскулярными заболеваниями, 69% больных с АГ и 38% — с сахарным диабетом. Отмечена высокая пропорция пациентов, получавших на скрининге и при завершении испытания статины (61,6 и 70,6% соответственно), антиагреганты (80,9 и 77,5% соответственно), блокаторы бета-адренорецепторов (56,9 и 56,9% соответственно), диуретики (28,0 и 32,5% соответственно). Всех больных распределили случайным образом на три группы в зависимости от лечебной стратегии. В состав 1-й группы включили 8576 пациентов, получающих ИАПФ рамиприл в дозе 10 мг/ сут, во 2-ю — 8542 пациентов, пролеченных БРА тельмизартаном в дозе 80 мг/ сут, и в 3-ю — 8502 пациентов, в лечении которых была использована комбинация этих препаратов в тех же дозах. Первичной комбинированной конечной точкой РКИ ONTARGET явилась смерть от кардиоваскулярных причин, а также количество ИМ, инсультов, госпитализаций, связанных с прогрессированием СН. Средняя продолжительность наблюдения составила 56 мес.

Результаты анализа полученных данных свидетельствуют, что среднее артериальное давление (АД) было достоверно ниже в группах лиц, получавших тельмизартан и его комбинацию с рамиприлом (Yusuf S. et al.; ONTARGET Investigators, 2008). Первичная конечная точка была зарегистрирована у 1412 (16,5%) пациентов в группе рамиприла, тогда как в группе тельмизартана — у 1423 (16,7% ) пациентов (относительный риск: ОР=1,01; 95% доверительный интервал: ДИ=0,94–1,09) (табл. 2).

Таблица 2

Основные результаты исследования ONTARGET

По сравнению с группой рамиприла применение тельмизартана достоверно реже сопровождалось развитием кашля (1,1% против 4,2%; p<0,001) и ангионевротического отека (0,1% против 0,3%; p=0,01), тогда как артериальную гипотензию отмечали достоверно чаще (2,7% против 1,7%; p<0,001). При этом частота синкопальных состояний в двух группах была сопоставимой (0,2%). В когорте больных, получавших комбинированную терапию, первичная конечная точка была зарегистрирована у 1386 (16,3%) лиц (по сравнению с терапией рамиприлом ОР=0,99; 95% ДИ=0,92–1,07) (Yusuf S. et al.; ONTARGET Investigators, 2008).

Исследователи также отметили наличие более высокого риска артериальной гипотензии (4,8% против 1,7%; p<0,001) и синкопальных состояний (0,3% против 0,2%; p=0,03) у пациентов, пролеченных комбинацией тельмизартана и рамиприла, чем при изолированном применении ИАПФ (табл. 3). Кроме того, в группе комбинированной терапии частота почечной дисфункции, требующей проведения диализа, заметно превышала таковую у лиц, получавших рамиприл (13,5% против 10,2%; p<0,001) (см. табл. 2).

Таблица 3

Основные причины прекращения участия пациентов в исследовании ONTARGET

Авторы исследования пришли к заключению о том, что БРА тельмизартан не уступает ИАПФ рамиприлу по способности улучшать выживаемость и прогноз у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском. Однако комбинация этих лекарственных средств сопровождалось возникновением бо`льшего количества побочных эффектов без повышения клинической эффективности. Эти результаты были доложены на ежегодной сессии American College of Cardiology (ACC) и одновременно опубликованы в New England Journal of Medicine (Yusuf S. et al.; ONTARGET Investigators, 2008).

Таким образом, РКИ ONTARGET фактически продемонстрировал существование альтернативной ИАПФ рамиприлу стратегии лечения пациентов с высоким кардиоваскулярным риском при помощи БРА тельмизартана. Ранее в РКИ HOPE рамиприл эффективно предотвращал наступление неблагоприятного исхода у больных, близких к популяции пациентов, участвующих в проекте ONTARGET. Полученные в ходе РКИ ONTARGET данные позволяют рассматривать тельмизартан как препарат с аналогичным рамиприлу профилем клинической эффективности (табл. 4) и более высоким уровнем безопасности (см. табл. 3).

Таблица 4

Сопоставление клинических исходов в РКИ HOPE и ONTARGET

Сюрпризом для авторов испытания явилось отсутствие дополнительного снижения риска при использовании комбинации тельмизартана и рамиприла, несмотря на достижение более низких цифр АД именно в этой группе пациентов. По словам одного из организаторов проекта S. Yusuf, такой результат вызывает недоумение (puzzling), поскольку противоречит полученным ранее данным о преимущественном влиянии уровня АД на клинические исходы. Однако такой результат в принципе не шокирует, поскольку в ряде других РКИ (например в VALIANT) БРА в комбинации с ИАПФ не смогли показать более высокую эффективность по сравнению с ИАПФ. Вместе с тем, анализируя результаты проекта VALUE, многие эксперты приходили к заключению о том, что именно достижение более низких цифр АД в группе амлодипина и предопределило реализацию его преимуществ перед БРА вальзартаном. Как же тогда относиться к результатам проекта ONTARGET, в котором более агрессивный подход к редукции системного АД не отразился на улучшении выживания пациентов за более чем достаточный период наблюдения? С другой стороны, в отдельных популяциях больных, преимущественно с СН, польза от добавления БРА к ИАПФ превышала риск (Berger A.K. et al., 2007). Такой результат, в частности, получен в достаточно крупных заранее спланированных РКИ Val-HeFT и CHARM (Demers C. et al., 2005; Berger A.K. et al., 2007; Mitsuyama S., 2007). Тем не менее именно в когорте лиц с высоким кардиоваскулярным риском без документированной СН так и не продемонстрировано каких-либо преимуществ БРА перед ИАПФ в отношении эффективности. С другой стороны, уровень безопасности у БРА все же выше, чем у ИАПФ. Хотя к реальным преимуществам ИАПФ следует отнести их большую экономическую доступность (Baglioni P. et al., 2007). В этой связи вопрос о том, проигнорирует ли пациент относительно более значительную стоимость БРА ради меньшей частоты кашля или ангионевротического отека, не является праздным. По-прежнему нет подтверждений тому факту, что БРА могут быть назначены инициально, а не только после регистрации нежелательных эффектов или у пациентов с изначально известной непереносимостью ИАПФ. Вместе с тем после окончания РКИ ONTARGET уже трудно спекулировать на теме «высокая безопасность и отличная переносимость комбинации ИАПФ и БРА», ибо именно в группе комбинированной терапии отмечали наиболее высокий риск развития гипотензии, терминальной почечной дисфункции и диареи.

Таким образом, результаты проекта ONTARGET позволяют прийти к заключению о том, что БРА тельмизартан является реальной альтернативой ИАПФ рамиприлу у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском. Комбинация двух препаратов не сопровождается повышением эффективности лечения и негативно отражается на безопасности терапии. Нельзя утверждать, что комбинирование БРА и ИАПФ является бесперспективным, поскольку успешность подобной стратегии ранее продемонстрирована в селективных популяциях больных. Вероятно, потребуется продолжение исследований в этом направлении для достижения большего понимания в этом вопросе.

ЛИТЕРАТУРА

1. Abuissa H., Jones P.G., Marso S.P., O’Keefe J.H. Jr. (2005) Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers for prevention of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. J. Am. Coll. Cardiol., 46(5): 821–826.
2. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group (2002) Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA, 288(23): 2981–2997.
3. Baglioni P., Mascitelli L., Pezzetta F. (2007) Questioning the leading role of angiotensin receptor blockers in the management of hypertension. Int. J. Clin. Pract., 61(8): 1420.
4. Bangalore S., Messerli F.H. (2007) Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N. Engl. J. Med., 356(5): 522; author reply 523–524.
5. Berger A.K., Duval S., Manske C. et al. (2007) Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in patients with congestive heart failure and chronic kidney disease. Am. Heart J., 153(6): 1064–1073.
6. Black H.R., Davis B., Barzilay J. et al. (2008) Metabolic and clinical outcomes in nondiabetic individuals with the metabolic syndrome assigned to chlorthalidone, amlodipine, or lisinopril as initial treatment for hypertension: a report from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Diabetes Care, 31(2): 353–360.
7. Bosch J., Lonn E., Pogue J., Arnold J.M., Dagenais G.R., Yusuf S.; HOPE/HOPE-TOO Study Investigators (2005) Long-term effects of ramipril on cardiovascular events and on diabetes: results of the HOPE study extension. Circulation, 112(9): 1339–1346.
8. Bosch J., Yusuf S., Gerstein H.C. et al.; DREAM Trial Investigators (2006) Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N. Engl. J. Med., 355(15): 1551–1562.
9. Braunwald E., Domanski M.J., Fowler S.E. et al.; PEACE Trial Investigators (2004) Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N. Engl. J. Med., 351(20): 2058–2068.
10. British Cardiac Society; British Hypertension Society; Diabetes UK; HEART UK; Primary Care Cardiovascular Society; Stroke Association (2005) JBS 2: Joint British Societies’ guidelines on prevention of cardiovascular disease in clinical practice. Heart, 91(Suppl. 5): v1–v52.
11. Chan N.N., Tong P.C., Kong A.P. et al. (2005) Antihypertensive therapy and incidence of type 2 diabetes in an elderly cohort: response to Padwal et al. Diabetes Care, 28(3): 762.
12. Chikamori T., Tomiyama H., Yamashina A. (2005) Antihypertensive agents and cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. JAMA, 293(10): 1187–1188.
13. Contreras F., de la Parte M.A., Cabrera J. et al. (2003) Role of angiotensin II AT1 receptor blockers in the treatment of arterial hypertension. Am. J. Ther., 10(6): 401–408.
14. Davidson R. (2003) ACE inhibitors reduced cardiovascular events and all cause mortality in elderly people with hypertension. Evid. Based Med., 8: 144.
15. de Gaudemaris R., Lang T., Chatellier G. et al. (2002) Socioeconomic inequalities in hypertension prevalence and care: the IHPAF Study. Hypertension, 39(6): 1119–1125.
16. Demers C., McMurray J.J., Swedberg K. et al.; CHARM Investigators (2005) Impact of candesartan on nonfatal myocardial infarction and cardiovascular death in patients with heart failure. JAMA, 294(14): 1794–1798.
17. Diamond G.A., Kaul S. (2004) Prior convictions: Bayesian approaches to the analysis and interpretation of clinical megatrials. J. Am. Coll. Cardiol., 43(11): 1929–1939.
18. Diamond G.A., Kaul S. (2007) COURAGE under fire: on the management of stable coronary disease. J. Am. Coll. Cardiol., 50(16): 1604–1609.
19. Elliott W.J., Meyer P.M. (2006) Prevention of stroke by antihypertensive drugs: an updated network meta-analysis. Circulation, 114(suppl.): II-575. Abstract 2752.
20. Elliott W.J., Meyer P.M. (2007) Prevention of myocardial infarction by antihypertensive drugs: an updated network meta-analysis. J. Am. Coll. Cardiol., 49(suppl. A): 416A. Abstract 848–843.
21. Epstein B.J., Cooper-DeHoff R.M. (2007) Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N. Engl. J. Med., 356(5): 523; author reply 523–524.
22. Finnegan P.M., Gleason B.L. (2003) Combination ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers for hypertension. Ann. Pharmacother., 37(6): 886–889.
23. Fox K.M.; EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators (2003) Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet, 362(9386): 782–788.
24. Granger C.B. (2005) Trandolapril did not reduce cardiovascular death or other events in stable coronary artery disease. Evid. Based Med., 10: 78.
25. Gupta M., Verma S., Mancini G.B. (2007) ACE inhibitors: back to prime time? Heart, 93(9): 1015–1016.
26. Hall F.C., Dalbeth N. (2005) Disease modification and cardiovascular risk reduction: two sides of the same coin? Rheumatology (Oxford), 44(12): 1473–1482.
27. Ingelfinger J.R., Solomon C.G. (2006) Angiotensin-converting-enzyme inhibitors for impaired glucose tolerance — is there still hope? N. Engl. J. Med., 355(15): 1608–1610.
28. Jacobson E.J. (2001) Hypertension. Update on use of angiotensin II receptor blockers. Geriatrics, 56(2): 20–21, 25–28.
29. Knudsen S.T., Andersen N.H., Poulsen S.H. et al. (2008) Pulse pressure lowering effect of dual blockade with candesartan and lisinopril vs. high-dose ACE inhibition in hypertensive type 2 diabetic subjects: a CALM II study post-hoc analysis. Am. J. Hypertens., 21(2): 172–176.
30. Koh K.K., Han S.H., Quon M.J. (2005) Inflammatory markers and the metabolic syndrome: insights from therapeutic interventions. J. Am. Coll. Cardiol., 46(11): 1978–1985.
31. Lumley T. (2002) Network meta-analysis for indirect treatment comparisons. Stat. Med., 21(16): 2313–2324.
32. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al.; The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) (2007) 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur. Heart J., 28(12): 1462–1536.
33. McCullough C. (2005) ACE inhibition in stable coronary artery disease. N. Engl. J. Med., 352(9): 937–939; author reply 937–939.
34. McMurray J.J. (2008) ACE inhibitors in cardiovascular disease — unbeatable? N. Engl. J. Med., 358(15): 1615–1516.
35. Mitsuyama S. (2007) Val-HeFT trial — evidence for valsartan in heart failure. Nippon Rinsho, 65(Suppl. 4): 502–506.
36. Myers M.G. (2005) ACE inhibition in stable coronary artery disease. N. Engl. J. Med., 352(9): 937–939; author reply 937–939.
37. Padwal R., Laupacis A. (2004) Antihypertensive therapy and incidence of type 2 diabetes: a systematic review. Diabetes Care, 27(1): 247–255.
38. Perry H.M., Freis E.D., Frohlich E.D. (2000) Department of Veterans Affairs hypertension meeting: a proposal for improved care. Hypertension, 35(4): 853–857.
39. Pitt B. (2004) ACE inhibitors for patients with vascular disease without left ventricular dysfunction — may they rest in PEACE? N. Engl. J. Med., 351(20): 2115–2117.
40. Potter B.J., LeLorier J. (2007) Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N. Engl. J. Med., 356(5): 522–523; author reply 523–524.
41. Psaty B.M., Lumley T., Furberg C.D. et al. (2003) Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis. JAMA, 289(19): 2534–2544.
42. Re R.N. (2001) The clinical implication of tissue renin angiotensin systems. Curr. Opin. Cardiol., 16(6): 317–327.
43. Ryden L., Standl E., Bartnik M. et al.; The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD) (2007) Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: full text. Eur. Heart J. Suppl., 9: C3–C74.
44. Sesoko S., Akema N., Matsukawa T., Kaneko Y. (1987) Predisposing factors for the development of malignant essential hypertension. Arch. Intern. Med., 147(10): 1721–1724.
45. Shea S., Misra D., Ehrlich M.H. et al. (1992) Predisposing factors for severe, uncontrolled hypertension in an inner-city minority population. N. Engl. J. Med., 327(11): 776–781.
46. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators (1993) Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet, 342(8875): 821–828.
47. The SOLVD Investigators (1992) Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N. Engl. J. Med., 327(10): 685–691.
48. van den Born B.J., Koopmans R.P., Groeneveld J.O., van Montfrans G.A. (2006) Ethnic disparities in the incidence, presentation and complications of malignant hypertension. J. Hypertens., 24(11): 2299–2304.
49. Verma S., Leiter L.A., Lonn E.M., Strauss M.H. (2005) Perindopril in diabetes: perspective from the EUROPA substudy, PERSUADE. Eur. Heart J., 26(14): 1347–1349.
50. Yusuf S., Pogue J. (2005) ACE inhibition in stable coronary artery disease. N. Engl. J. Med., 352(9): 937–939; author reply 937–939.
51. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al.; The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators (2000) Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N. Engl. J. Med., 342(3): 145–153.
52. Yusuf S., Teo K.K., Pogue J. et al.; ONTARGET Investigators (2008) Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N. Engl. J. Med., 358(15): 1547–1559.
53. Zampaglione B., Pascale C., Marchisio M., Cavallo-Perin P. (1996) Hypertensive urgencies and emergencies. Prevalence and clinical presentation. Hypertension, 27(1): 144–147.
54. Zeller A., Battegay E. (2005) Angiotensin II receptor blockers — evidence along the cardiovascular continuum. Schweiz. Rundsch. Med. Prax., 94(15): 581–594.

*Первичная твердая конечная точка = кардиоваскулярная смертность + ИМ + инсульт + госпитализация, связанная с СН.

Адрес для переписки:
Березин Александр Евгеньевич
69121, Запорожье, а/я 6323
Запорожский государственный медицинский университет,
кафедра внутренних болезней №2