Антиагрегантная терапия у больных с высоким цереброваскулярным риском

Установлено, что у пациентов с цереброваскулярной недостаточностью риск возникновения серьезных сосудистых событий колеблется в пределах 4–11% в год (De Schryver E.L. et al., 2006). В настоящее время антиагрегантная терапия признается одной из наиболее действенных программ первичной и вторичной профилактики возникновения цереброваскулярных событий (Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002). При этом ацетилсалициловая кислота (АСК) является одним из наиболее изученных антиагрегантных лекарственных средств. Так, применение АСК в дозе 75–325 мг/сут приводит к редукции цереброваскулярного риска приблизительно на 13% (De Schryver E.L. et al., 2006), а у больных с фибрилляцией предсердий — на 25% (Aguilar M., Hart R., 2005).

Напротив, достижение эффективной гипокоагуляции (международное нормализованное отношение/МНО [International Normalized Ratio/INR]=2,0–4,5 ед.) не отражается на редукции частоты цереброваскулярных событий и улучшении выживаемости пациентов, ранее перенесших транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или инсульт, независимо от наличия фибрилляции предсердий (Algra A. et al., 2006). Вместе с тем при проведении первичной профилактики пероральные антикоагулянты (преимущественно варфарин) обусловливали редукцию риска возникновения мозгового инсульта (отношение шансов (Odds Ratio/OR)=0,68; 95% доверительный интервал (confidence interval/CI)=0,54–0,85), ишемического инсульта (OR=0,53; 95% CI=0,41–0,68) и эмболического инсульта (OR=0,48; 95% CI=0,25–0,90). Кроме того, эффективная гипокоагуляция недостоверно предотвращала все случаи фатального инсульта (OR=0,71; 95% CI=0,59–1,04) и инфаркта миокарда (OR=0,69; 95% CI=0,47–1,01). Причем частота сосудистой смерти (OR=0,93; 95% CI=0,75–1,15) и смерти от всех причин (OR=0,99; 95% CI=0,83–1,18) существенно не отличались от таковых при применении АСК. Отмечали более высокую частоту манифестации интракраниальных кровоизлияний (OR=1,98; 95% CI=1,20–3,28) по сравнению с использованием АСК (Aguilar M.I. et al., 2007).

Таким образом, АСК сохраняет свои лидирующие позиции в качестве препарата с наиболее благоприятным профилем эффективность/безопасность и эффективность/стоимость при проведении превенционных вмешательств у больных с высоким цереброваскулярным риском (Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002).

Однако существуют и альтернативные стратегии достижения антиагрегантного эффекта и улучшения клинических исходов. С этой целью чаще всего применяют тиклопидин, клопидогрел, дипиридамол, трифлусал. Необходимо отметить, что в большинстве случаев (исключая тиклопидин) серьезных различий в клинической эффективности между АСК и указанными представителями класса антиагрегантов выявить не удалось (Easton J.D., 1991; De Schryver E.L. et al., 2003; Costa J. et al., 2005; Griffin G., 2005). Так, клопидогрел по сравнению с АСК и тиклопидином способствовал недостоверной дополнительной редукции васкулярного риска только на 10 и 12% соответственно. В рандомизированном клиническом испытании (РКИ) CAPRI установлено, что в отношении предотвращения ишемического инсульта, инфаркта миокарда и кардиоваскулярной смерти клопидогрел был не более эффективен, чем АСК (Nenci G.G., Goracci S., 2000). При этом не выявлено существенных отличий в уровне безопасности между группами пациентов, принимающих оба препарата. Аналогичные результаты получены и для трифлусала. Так, по данным метаанализа J. Costa и соавторов (2005) между АСК и трифлусалом не выявлено статистически значимых различий в отношении их способности предотвращать риск наступления серьезных цереброваскулярных событий (OR=1,04; 95% CI=0,87–1,23).

Дипиридамол оказался так же эффективен, как и АСК, по способности предотвращать наступление любых цереброваскулярных событий (Nenci G.G., Goracci S., 2000; Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002). Для тиклопидина показана способность несколько превосходить АСК в отношении редукции серьезных цереброваскулярных событий (12,0% в группе тиклопидина против 13,0% в группе АСК; OR=0,91; 95% CI=0,84–0,98; 2 p=0,01) (Hankey G.J. et al., 2000).

Отмечали, что применение АСК в низкой дозе у пациентов с высоким цереброваскулярным риском позволяет предотвратить только 10 случаев серьезных васкулярных событий на 1000 пациентов (Aguilar M., Hart R., 2005). С другой стороны, у больных с артериальной гипертензией препарат вообще не оказывал какого-либо влияния на риск возникновения инсульта и ТИА, а в РКИ The Hypertension Optimal Treatment trial не подтверждена способность АСК к снижению риска общей смерти (Griffin G., 2005). Все это привело к ограничению применения АСК в программах первичной профилактики цереброваскулярных событий, тогда как для вторичной превенции препарат сохраняет свои преимущества.

По мнению многих исследователей это свидетельствует о достаточно ограниченной клинической результативности АСК и требует поиска путей ее повышения. Одним из них является комбинирование различных антиагрегантных лекарственных средств (Ferro J.M. et al., 1998; Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002; Aguilar M., Hart R., 2005). В отличие от антикоагулянтов, попытки комбинирования антиагрегантов с АСК с целью повысить клиническую эффективность последнего казались более оптимистическими (Berge E., Sandercock P., 2002; Jones L. et al., 2004). Так, полагают, что добавление дипиридамола к АСК способствует снижению этого показателя на 22% по сравнению с изолированным применением АСК (De Schryver E.L. et al., 2006). Причем комбинация обоих препаратов рассматривается как альтернативный монотерапии подход в программах вторичной профилактики мозгового инсульта (Ferro J.M. et al., 1998; Davalos A., 1999; Tran H., Anand S.S., 2004). Так, по данным Antiplatelet Trialists’ Collaboration (1994) антиагрегантная терапия, проведенная с использованием комбинации АСК и дипиридамола, достаточно существенно снижает вероятность возникновения любых васкулярных событий в широком диапазоне доз. Отмечали, что применение дипиридамола негативно не отразилось на кардиальной безопасности (Antiplatelet Trialists’ Collaboration (1994).

Интерес представляют результаты исследования ESPS II (European Stroke Prevention Study II), которые свидетельствуют о том, что применение дипиридамола- MR [Modified-Release — модифицированного высвобождения] в качестве монотерапии у больных, перенесших инсульт или ТИА, не приводило к редукции цереброваскулярного риска, тогда как АСК достоверно снижал ее (Jones L. et al., 2004). Напротив, комбинация обоих лекарственных средств эффективно предотвращала наступление смертельного исхода и случаи повторного инсульта/ТИА. Исследователи обратили внимание на сопоставимую частоту развития гастроинтестинальных и геморрагических осложнений в обеих группах больных. При этом применение дипиридамола- MR отличалось достоверно более значительной частотой возникновения головной боли. Дополнительное использование модели Йорка показало наличие высокой экономической эффективности применения дипиридамола- MR по сравнению с другими антиагрегантами, в том числе и клопидогрелом, в отношении редукции смерти, непосредственно не связанной с кардиоваскулярными причинами. Авторы пришли к заключению о том, что комбинация АСК и дипиридамола- MR может быть рассмотрена в качестве альтернативы АСК в случае наличия серьезных подозрений о отношении толерантности к последнему. Кроме того, хотя комбинация в этом исследовании и не продемонстрировала преимуществ перед АСК в отношении редукции цереброваскулярной смертности, зато оказалась эффективной при снижении риска смерти от других причин. В принципе, это не плохой результат, поскольку кардиоваскулярная безопасность комбинации АСК + дипиридамол- MR серьезно беспокоила исследователей и рассматривалась как основное препятствие к широкой рекомендации к применению в программах вторичной профилактики.

Более выигрышным проектом для комбинации АСК + дипиридамол- MR оказалось исследование ESPRIT (Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin), в котором тестировалась гипотеза о том, что добавление дипиридамола к АСК будет способствовать более значительному снижению риска инсульта и частоты манифестации любых цереброваскулярных событий в когорте больных с высоким цереброваскулярным риском (Halkes P.H. et al., 2006). В этом открытом контролируемом испытании все рандомизированные пациенты спустя 6 мес после ТИА или перенесенного мозгового ишемического инсульта принимали АСК в дозе 30–325 мг/сут с (n=1363) или без (n=1376) сопутствующего назначения дипиридамола (200 мг 2 раза в сутки). В качестве первичной конечной точки использовали комбинированный показатель кардиоваскулярной смерти, нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт миокарда, частоту впервые возникших тяжелых геморрагических событий. Анализ полученных данных исследования ESPRIT проводили исходя из допущения, что все включенные в исследование пациенты получили вышеуказанную терапию (intention to treat analysis). Продолжительность наблюдения — 3,5 года (медиана=2,0 года). Средняя доза АСК составляла 75 мг/ сут в обеих группах наблюдения, при этом около 83% больных из когорты комбинированной терапии получили дипиридамол в лекарственной форме модифицированного пролонгированного высвобождения (n=1131). Первичная конечная точка зарегистрирована у 173 (13%) пациентов группы комбинированной терапии и у 216 (16%) — группы изолированного приема АСК (отношение рисков (hazard ratio/HR)=0,80, 95% CI=0,66–0,98; абсолютная величина редукции риска =1,0% в год, 95% CI=0,1–1,8). Добавление результатов исследования ESPRIT в предварительно проведенный метаанализ позволило установить, что относительный риск манифестации первичной конечной точки составляет 0,82 (95% CI=0,74–0,91). При этом частота отказов от лечения в группе пациентов, получавших комбинированную терапию, была существенно выше, чем в когорте лиц, в лечении которых изолированно применяли АСК (470 случаев против 184 случаев соответственно). Основной причиной прерывания участия пациентов в ESPRIT была головная боль. Исследователи пришли к заключению о том, что комбинирование АСК с дипиридамолом превосходит изолированное применение АСК по способности редуцировать риск цереброваскулярных событий, однако, сопровождается ухудшением переносимости.

Таким образом, попытки повысить эффективность АСК в отношении превенции цереброваскулярных событий путем дополнительного назначения дипиридамола, в том числе и его формы с модифицированным пролонгированным освобождением, привели к достаточно противоречивым результатам, потребовавшим проведение метаанализа. Последний выполнен J. Leonardi-Bee и соавторами (2005) с привлечением базы данных о клинических исходах 11 459 пациентов, участвующих в 7 контролируемых исследованиях по применению дипиридамола и АСК. Анализ полученных результатов показал, что эффективность АСК и дипиридамола при изолированном применении была вполне сопоставима между собой, а комбинация обоих препаратов имела явные преимущества перед монотерапией (таблица). Однако при исключении из анализа результатов исследования ESPS II (приблизительно 57% всей базы данных) различия между анализируемыми группами исчезали.

Таблица

Результаты метаанализа J. Leonardi-Bee и соавторов (2005) по изучению влияния дипиридамола и АСК на частоту цереброваскулярных событий

В таблице представлены статистически значимые (p<0,05) результаты.

Авторы пришли к заключению, что дипиридамол в монотерапии или в комбинации с АСК превосходит последний по способности редуцировать частоту ишемического инсульта. При этом комбинация обоих препаратов сопоставима в отношении снижении риска возникновения комбинированной васкулярной конечной точки.

Поскольку на результаты именно этого метаанализа существенным образом оказали влияние данные исследования ESPS II (European Stroke Prevention Study), было принято решение подвергнуть базу данных этого проекта дополнительной оценке с последующим проведением мультивариантного Cox-регрессионного анализа (Ariesen M.J. et al., 2005). Исследователи предложили классифицировать все церебральные события как результат либо поражения мелких мозговых артерий, либо магистральных артерий. Для анализа были отобраны данные о клинических исходах 6602 больных, которые при включении в РКИ получали АСК, дипиридамол или их комбинацию. Оказалось, что на протяжении 1,7 года после начала исследования в когортах лиц с документированным поражением мелких (n=2600) и крупных брахиоцефальных мозговых (n=1816) артерий общее количество цереброваскулярных событий составило 419 и 367 случаев соответственно. К своему удивлению авторы выявили, что АСК по сравнению с плацебо приводил к недостоверному снижению частоты развития мозгового ишемического инсульта в обеих когортах пациентов (HR=0,86; 95% CI=0,66–1,11 и HR=0,80; 95% CI=0,61–1,06 соответственно). Аналогичный результат был получен и для дипиридамола, который обусловливал недостоверную редукцию частоты инсульта по отношению к плацебо во всех анализируемых подгруппах лиц (HR=0,86; 95% CI=0,67–1,12 и HR=0,90; 95% CI=0,68–1,19 соответственно). В целом, гипотеза исследователей о благоприятном влиянии АСК, дипиридамола и их комбинации на частоту мозгового инсульта у пациентов с документированным поражением артерий головы и шеи не подтвердилась.

Позже в метаанализе, основанном на анализе результатов 37 РКИ (база данных Antithrombotic Trialists’ Collaboration с общим количеством пациентов 20 242), установлено, что относительный риск (relative risk/RR) возникновения васкулярной смерти при приеме дипиридамола составляет 1,02 (95% CI=0,90–1,17). Авторы заключили, что на выявленный ими эффект не оказывали влияния ни доза дипиридамола, ни характер нарушений мозгового кровообращения. Тем не менее при добавлении дипиридамола к АСК выявлена статистически значимая редукция частоты возникновения васкулярной смерти (RR=0,90; 95% CI=0,82–0,97). Таким образом, дипиридамол в монотерапии оказался так же эффективен, как и АСК в отношении предотвращения наступления серьезных сосудистых событий, а комбинация этих лекарственных средств способствовала более значительной редукции цереброваскулярных событий по сравнению с каждым из них. Этот вывод содержался в качестве основного в обзоре Кокрановского сотрудничества, опубликованном в 2006 г. (De Schryver E.L. et al., 2006). Через год обзор был обновлен, но его основной вывод не изменился (De Schryver E.L. et al., 2007).

Более детальное изучение перспектив применения дипиридамола-MR в программах вторичной профилактики повторного мозгового инсульта проводится в настоящее время в рамках РКИ PRoFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes Trial) (Diener H.C. et al., 2007). В этом испытании участвуют 20 000 пациентов с перенесенным мозговым инсультом в возрасте старше 50 лет (средний возраст 66,1±8,6 года, 36,0% женщины). У 28,5% больных на скрининге выявлено многососудистое атеросклеротическое поражение магистральных брахиоцефальных артерий, у 52,1% — поражение мелких ветвей мозговых артерий, у 1,8% — кардиоэмболические эпизоды в анамнезе, причем только у 2,0% включенных в РКИ лиц этиологическая природа инсульта была четко документирована. Исследование продолжается, и его результаты обещают быть достаточно интригующими.

Существовали попытки достижения большей эффективности в превенции сердечно-сосудистых событий с помощью комбинации клопидогрела и АСК. В исследовании CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) принимали участие пациенты с высоким кардио- и цереброваскулярным риском с/без предварительно документированного кардиоваскулярного заболевания (Bhatt D.L. et al., 2006). Результаты этого РКИ, как и проведенный впоследствии метаанализ, продемонстрировали отсутствие актуальности в необходимости комбинирования АСК и клопидогрела, поскольку подобный подход не отражался на повышении клинической эффективности, но сопровождался более низкой безопасностью. По мнению авторов метаанализа, комбинация указанных антиагрегантных лекарственных средств продемонстрировала достаточно слабое превалирование пользы над риском в программах вторичной профилактики васкулярных событий (Keller T.T. et al., 2007).

В целом, преимущества антиагрегантной терапии в отношении вторичной превенции цереброваскулярных событий перед другими стратегиями лечения продолжает выглядеть многообещающе, но накопленные к настоящему времени данные несколько противоречивы. В метаанализе G.J. Hankey (2007) для более корректной оценки влияния антиагрегантной терапии на клинические исходы у пациентов с цереброваскулярными событиями были исключены данные о ТИА/инсульте, развившихся в непосредственной связи с фибрилляцией предсердий. Оказалось, что АСК по сравнению с плацебо способствует редукции риска инсульта и серьезных цереброваскулярных событий на 13% (95% CI=6–19%), дипиридамол — на 13% (95% CI=4–21%; p=0,046), комбинация обоих препаратов — на 34% (95% CI=24–43%). Комбинация АСК и клопидогрела не имела преимуществ перед изолированным применением АСК для профилактики мозгового инсульта или ТИА (редукция риска на 6,4%; 95% CI=4,6–16,3%) и сопровождалась значительным увеличением количества геморрагических осложнений.

Таким образом, антиагрегантная терапия в целом оказывается эффективным инструментом в реализации программ вторичной профилактики цереброваскулярных событий. При этом АСК продолжает занимать лидирующее положение как эталонное антиагрегантное средство с доказанной клинической эффективностью, приемлемым уровнем безопасности и высокой экономической доступностью. Вместе с тем нельзя не признать, что попытки повышения его превенционного потенциала не лишены здравого смысла и имеют веские обоснования. При этом наиболее перспективным решением является комбинирование АСК с дипиридамолом или другими антиагрегантами (тиклопидин, клопидогрел). Последние также рассматриваются как альтернативная стратегия лечения в случае низкой/ограниченной толерантности или уже известной непереносимости к АСК. Негативной стороной является повышение стоимости лечения и необходимость более жесткого лабораторного мониторинга. Добавление дипиридамола к АСК также может способствовать повышению случаев отказа от лечения, чаще всего из-за развития головной боли. Кроме того, кардиологический аспект безопасности этой комбинации заставляет ограничивать ее использование у пациентов с документированным тяжелым стенозом коронарных артерий и стенокардией напряжения высоких градаций. Клопидогрел пока не рассматривается как серьезная возможность повышения эффективности АСК у пациентов с высоким цереброваскулярным риском. В заключение необходимо отметить, что к настоящему времени пока трудно найти реальную альтернативу АСК для реализации широкомасштабных программ профилактики цереброваскулярных событий.

Ссылки

• 1. Aguilar M., Hart R. (2005) Antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD001925.
• 2. Aguilar M.I., Hart R., Pearce L.A. (2007) Oral anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no history of stroke or transient ischemic attacks. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD006186.
• 3. Algra A., De Schryver E.L., van Gijn J. et al. (2006) Oral anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing further vascular events after transient ischaemic attack or minor stroke of presumed arterial origin. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD001342.
• 4. Antiplatelet Trialists’ Collaboration (1994) Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy — II: Maintenance of vascular graft or arterial patency by antiplatelet therapy. BMJ, 308(6922): 159–168.
• 5. Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002) Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ, 324(7329): 71–86.
• 6. Ariesen M.J., Algra A., Kappelle L.J. (2006) Antiplatelet drugs in the secondary prevention after stroke: differential efficacy in large versus small vessel disease? A subgroup analysis from ESPS-2. Stroke, 37(1): 134–138.
• 7. Berge E., Sandercock P. (2002) Anticoagulants versus antiplatelet agents for acute ischaemic stroke. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 4. Art. No.: CD003242.
• 8. Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W. et al.,; CHARISMA Investigators (2006) Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N. Engl. J. Med., 354(16): 1706–1717.
• 9. Costa J., Ferro J.M., Matias-Guiu J. et al. (2005) Triflusal for preventing serious vascular events in people at high risk. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.: CD004296.
• 10. Davalos A. (1999) New treatments in cerebrovascular diseases. Neurologia, 14(Suppl. 6): 77–83.
• 11. De Schryver E.L., Algra A., van Gijn J. (2003) Cochrane review: dipyridamole for preventing major vascular events in patients with vascular disease. Stroke, 34(8): 2072–2080.
• 12. De Schryver E.L., Algra A., van Gijn J. (2006) Dipyridamole for preventing stroke and other vascular events in patients with vascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr. 19; (2): CD001820.
• 13. De Schryver E.L., Algra A., van Gijn J. (2007) Dipyridamole for preventing stroke and other vascular events in patients with vascular disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD001820.
• 14. Diener H.C., Sacco R., Yusuf S.; Steering Committee; PRoFESS Study Group (2007) Rationale, design and baseline data of a randomized, double-blind, controlled trial comparing two antithrombotic regimens (a fixed-dose combination of extended-release dipyridamole plus ASA with clopidogrel) and telmisartan versus placebo in patients with strokes: the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes Trial (PRoFESS). Cerebrovasc. Dis., 23(5–6): 368–380.
• 15. Easton J.D. (1991) Antiplatelet therapy in the prevention of stroke. Drugs, 42(Suppl. 5): 39–50.
• 16. Ferro J.M., Correia M., Freire A. (1998) Therapeutic recommendations. Secondary prevention of cerebral vascular accident. Acta Med. Port., 11(8–9): 791–812.
• 17. Griffin G. (2005) Antiplatelet therapy and anticoagulation in patients with hypertension. Am. Fam. Physician, 71(5): 897–899.
• 18. Halkes P.H., van Gijn J., Kappelle L.J. et al.; ESPRIT Study Group (2006) Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet, 367(9523): 1665–1673.
• 19. Hankey G.J. (2007) Antiplatelet therapy for the prevention of recurrent stroke and other serious vascular events: a review of the clinical trial data and guidelines. Curr. Med. Res. Opin., 23(6): 1453–1462.
• 20. Hankey G.J., Sudlow C.L., Dunbabin D.W. (2000) Thienopyridine derivatives (ticlopidine, clopidogrel) versus aspirin for preventing stroke and other serious vascular events in high vascular risk patients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 1. Art. No.: CD001246.
• 21. Jones L., Griffin S., Palmer S. et al. (2004) Clinical effectiveness and cost-effectiveness of clopidogrel and modified-release dipyridamole in the secondary prevention of occlusive vascular events: a systematic review and economic evaluation. Health Technol. Assess., 8(38): iii–iv, 1–196.
• 22. Keller T.T., Squizzato A., Middeldorp S. (2007) Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for preventing cardiovascular disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD005158.
• 23. Leonardi-Bee J., Bath P.M., Bousser M.G. et al.; Dipyridamole in Stroke Collaboration (DISC) (2005) Dipyridamole for preventing recurrent ischemic stroke and other vascular events: a meta-analysis of individual patient data from randomized controlled trials. Stroke, 36(1): 162–168.
• 24. Nenci G.G., Goracci S. (2000) Antithrombotic drugs for the secondary prevention of ischemic stroke. Ann. Ital. Med. Int., 15(4): 282–290.
• 25. Tran H., Anand S.S. (2004) Oral antiplatelet therapy in cerebrovascular disease, coronary artery disease, and peripheral arterial disease. JAMA, 292(15): 1867–1874.