Нейропротекція в гострий період мозкового інсульту: аналіз причин неефективності нейропротекторів при клінічних випробуваннях

ВСТУП

Серед хвороб нервової системи, які затьмарюють життя людства, мозковий інсульт уособлює і символізує особливу трагедійність. Виступаючи на ІІ Російському міжнародному конгресі «Цереброваскулярна патологія та інсульт», віце-президент Всесвітньої організації інсульту професор А. Кулебрас зазначив, що інсульт — це своєрідне захворювання-катастрофа, однак катастрофа, якій можна запобігти (Culebras A., 2007). Інсульт оголошений захворюванням-катастрофою в Індії, Південній Африці, Іспанії, в усіх країнах Латинської Америки. Актуальною залишається ця проблема і для нашої країни. Зокрема, смертність від інсульту в Україні в 2 рази перевищує відповідні показники західноєвропейських країн.

Мозковий інсульт — це критичний стан, що потребує швидкої оцінки, надання невідкладної допомоги і доставки в лікувальний заклад, доцільніше в нейросудинне відділення.

Якими ж факторами визначається критичність стану, гострота процесу і необхідність надання невідкладної допомоги? Безумовно, вони мають деякі відмінності залежно від виду інсульту.

По-перше, фактором часу, час — це фактор врятування ушкодженої тканини мозку. Особливо важливі перші 6 год після початку інсульту. Динаміка функціональних і морфологічних змін нейронів у ділянці ішемічної напівтіні в разі розвитку ішемічного інсульту за такий проміжок часу можлива у двох напрямках: відновлення їх функції або трансформація в інфаркт (Baron J.C., 1991). За умови розвитку геморагічного інсульту внутрішньомозкова гематома розширюється в 1-шу годину/добу внаслідок безперервної кровотечі з розірваної артерії, рецидиву кровотечі із того ж джерела, кровотечі зі стиснутих навколо судин, місцевих дефектів згортання крові (Labovitz D.L., Sacco R.L., 2001; Ferro J.M., 2006).

По-друге, чутливістю нейронів головного мозку до гіпоксії/ішемії, яка визначається високими енергетичними потребами тканини мозку; відсутністю тканинного депо кисню; відсутністю запасів глікогену в нервових клітинах (основне депо вуглеводів у печінці); відсутністю резервних капілярів. Невідкладність допомоги постраждалим внаслідок гострого внутрішньомозкового крововиливу (ВМК) визначається необхідністю обмежити ураження тканини мозку, зумовлене гематомою, перигеморагічною гіпоперфузією і вторинними ускладненнями: набряк головного мозку, дислокація стовбурових структур, розвиток верхнього чи/та нижнього, вклинення; прорив крові в шлуночки мозку або в субарахноїдальний простір.

По-третє, динамічністю нейрохімічних процесів ішемічного і запального каскаду, викликаними оклюзією артерії та зниженням доставки енергетичних ресурсів до клітин мозку: кисню до 1,3–1,5 мл на 100 г за 1 хв і швидкості церебрального метаболізму глюкози до 1,5 мл на 100 г за 1 хв, що призводить до необоротних змін нейронів (Baron J.C., 1991). Внутрішньомозковий крововилив хоча здебільшого і виникає раптово, водночас це не монофазний, а динамічний процес розвитку вторинних патофізіологічних порушень на вилив крові. До того ж у його формуванні мають значення і молекулярні механізми судинного ураження; зокрема запальні маркери: інтерлейкін-6, інтерферон-?, матриксна металопротеїназа-9 (Silva Y. et al., 2005).

Таким чином, мозковий інсульт як прояв цереброваскулярної патології — це серйозна енергетична і метаболічна катастрофа, сукупність різних уражень із різноманіттям патофізіологічних механізмів загибелі уражених нейронів: ішемічний і запальний каскад; аутоімунні реакції до специфічних антитіл мозку; реперфузійне ушкодження після гострої церебральної ішемії; загибель тканини мозку, зумовлена геморагією; набряк перигематоми. Тому терапевтична стратегія мозкового інсульту має враховувати різноманіття патогенетичних варіантів розвитку захворювання і доповнюватися впливом на біохімічні та молекулярні механізми. Напрямки терапії випливають з основних рекомендацій Європейської ініціативи щодо профілактики та лікування інсульту (Hack W. et al., 2003):

• корекція і стабілізація життєво важливих функцій;
• специфічна диференційована терапія;
• профілактика та лікування ускладнень;
• вторинна профілактика та лікування раннього повторного інсульту;
• рання реабілітація.

На сьогодні серед заходів специфічної диференційованої терапії визначено два основних підходи до лікування пацієнтів з гострим мозковим інсультом:

• реканалізація закупореної артерії чи відновлення адекватної перфузії ішемізованої тканини мозку в разі ішемічного інсульту; стимуляція гемостазу, спрямована проти зростання гематоми у пацієнтів з внутрішньомозковим крововиливом ;
• нейропротекція — захист нейронів від ушкоджувальної дії ішемії чи геморагії на клітинному і молекулярному рівнях.

Найуспішнішим способом відновлення перфузії в ішемізованій ділянці мозку є тромболізис з використанням рекомбінантного тканинного активатора плазміногену (rt-PA). Перші успіхи застосування тромболізису дають можливість відмовитися від терапевтичного нігілізму, який існував донедавна щодо проблеми курації таких пацієнтів, і з оптимізмом дивитися у майбутнє. Проте його проведення обмежується вузькими рамками 3-годинного терапевтичного вікна, необхідністю надійної верифікації тромботичного чи емболічного характеру інсульту, підвищеним ризиком розвитку внутрішньомозкового крововиливу, жорсткими протипоказаннями до застосування (Caplan L.R., 2002). Необхідно враховувати і недостатню оснащеність лікарень (перш за все апаратами комп’ютерної та магнітно-резонансної (МРТ) томографії). Тому тромболізис не можна вважати стандартом лікування пацієнтів із гострим ішемічним інсультом.

Для зменшення кровотечі та об’єму гематоми в разі ВМК проводять стимуляцію гемостазу. Хворим з нормальною коагуляцією рекомендують використання рекомбінантного активаторного фактора VIIa (Mayer S.A. et al., 2005). Нещодавно закінчено ІІІ фазу клінічного випробування, результати якої свідчать, що лікування фактором rVIIa в перші 3 год від початку інсульту зменшує об’єм гематоми, поліпшує клінічний результат (Mayer S.A. et al., 2005; Ferro J.M., 2006). Проте застосування rVIIa пов’язане зі збільшенням тромботичних ускладнень (тромбоемболія легеневої артерії, гострий інфаркт міокарда), що обмежує його використання для лікування ВМК.

НЕЙРОПРОТЕКЦІЯ

Термін «нейропротекція» почали використовувати у 80-х роках ХХ ст., коли було доведено, що в разі розвитку інсульту до загибелі нервових клітин призводить надмірне накопичення в клітинах кальцію, тобто після відкриття Са²⁺-індукованої екзайтотоксичності.

Медикаментозна нейропротекція (цитопротекція) — важлива складова лікування мозкового інсульту. Принагідно зауважимо, що застосовують нейропротекторні засоби здебільшого в терапіїї пацієнтів з ішемічним інсультом. Нейропротекція — це захист нейронів від ушкоджувальної дії ішемічного каскаду, запобігання механізмам розвитку фокальної ішемії, нейрональної «смерті» на клітинному й молекулярному рівнях або корекція її наслідків (Fisher M., 1999).

Застосування нейропротекторних засобів у неврологічній клініці дотепер не обмежувалося вузькими рамками 6-годинного «терапевтичного вікна». Водночас для збільшення тривалості виживання нейронів в умовах ішемічного ураження, полегшення наслідків інсульту їх необхідно призначати одразу після появи перших неврологічних симптомів, тобто на догоспітальному етапі, та продовжувати в умовах стаціонару. Призначенням нейропротекторної терапії до, під час введення і після внутрішньовенного введення rt-РA можна досягти розширення рамок «терапевтичного вікна» для проведення тромболізису в гострий період ішемічного інсульту (Фишер М., Шебитц В., 2001).

Ішемічна напівтінь — це основна мішень атаки терапевтичного впливу за допомогою тромболізису і/ або нейропротекторних засобів. Тому для визначення доцільності призначення нейропротекторної терапії важливе значення мають методи нейровізуалізації, зокрема дифузійно-перфузійні МРТ- дослідження, за допомогою яких можна верифікувати наявність потенційно відновної ділянки ішемічної пенумбри, що може сприймати застосований нейропротекторний препарат.

Висловлювалися припущення про наявність ішемічної напівтіні перигематоми в разі ВМК. Проте нейровізуалізаційні методи дослідження з використанням дифузійно- і перфузійно-зваженої МРТ не підтвердили такого припущення на відміну від ішемічної напівтіні (пенумбри) при ішемічному інсульті (Mendelow A.D. et al., 2005). Вважають, що ділянка перигеморагічної гіпоперфузії швидше всього свідчить про зниження нейронального метаболізму внаслідок діашизу, ніж про наявність напівтіні ішемічного генезу (Schellinger P.D. et al., 2003). Як би не було, ці дані свідчать про доцільність використання нейропротекторів і в лікуванні інтрацеребрального крововиливу.

Розрізняють первинну та вторинну нейропротекцію. Первинна нейропротекція спрямована на інтенсифікацію аеробного окиснення, метаболізму глюкози, переривання або зменшення вираженості динамічних ранніх патобіохімічних реакцій глутамато- кальцієвої нейротоксичності в межах 6- годинного терапевтичного вікна, коли виникають функціональні, а не структурно-морфологічні зміни нервових клітин, тобто зміни нейронів мають оборотний характер.

Вторинна нейропротекція передбачає корекцію віддалених наслідків ішемії: нормалізацію функції та відновлення цілісності енергозалежних клітинних мембран, відновлення активності Na⁺-K⁺-АТФази і рівня АТФ, усунення мітохондральної дисфункції, запобігання розвиткові оксидантного стресу нейронів, інгібіцію пероксидного окиснення ліпідів, утворення вільних радикалів і прозапальних цитокінів, експресії адгезивних молекул на ендотеліальних клітинах, лейкоцитах, тромбоцитах, посилення трофічного забезпечення, нейрогенезу, переривання апоптозу.

Нейропротекторна терапія має складніший механізм лікувальної дії порівняно з реканалізаційною. Вона має бути спрямована на різні етапи ішемічного та запального каскаду. Своєчасне втручання із застосуванням нейропротекторних засобів повинно запобігти або загальмувати механізми, що призводять до загибелі нейронів у ділянці ішемізованої тканини мозку. Проте тривалий пошук нейропротекторів для ефективного впливу на різні етапи ішемічного каскаду не дав позитивних результатів. Мабуть, це пояснюється й тим, що не можна надійно передбачити внесок кожного з етапів ішемічного каскаду в загибель нейронів, виходячи із моделей, створених на культурі клітини. До того ж взаємозв’язані патобіохімічні та молекулярні механізми в ішемічній напівтіні не обов’язково маніфестують у жорсткій послідовності. Тому розподіл нейропротекції на первинну та вторинну є умовним.

У проведених раніше мультицентрових дослідженнях понад двадцяти препаратів, застосованих для первинної нейропротекції, встановлено, що більшість з них були ефективними лише в експерименті на тваринах, натомість у клінічних випробуваннях виявляли їх виражені побічні дії чи токсичність (Hickenbottom S.L., Grotta J., 1998).

Інформація про розробку та впровадження в практику препаратів із цільовим впливом на ключові ланки процесів загибелі нейронів накопичується з кожним роком. І, звичайно, потребує систематичного узагальнення, усвідомлення, інтеграції, а можливо, і переоцінки.

ЗАВЕРШЕНІ КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ ЦИТОПРОТЕКЦІЇ

У низці патофізіологічних процесів від оклюзії церебральної артерії до необоротного ураження нейронів існує декілька ланок прикладання для терапевтичного впливу. Проте тривалий пошук ефективних нейропротекторів не забезпечив позитивних результатів. Серед чималої кількості сучасних клінічних досліджень ІІ і ІІІ фази препаратів нейропротекторної дії переважна більшість з них справляли нейтральну або негативну дію (Labiche L.A., Grotta J.C., 2004; Arakawa S. et al., 2005). Зокрема, не доведена ефективність антагоністів кальцію (німодипін) із застосуванням їх через 6–48 год після розвитку ішемічного інсульту (Horn J., Limburg M., 2000).

Досліджували також терапевтичний вплив антагоністів глутаматних NMDA-, AMPA- рецепторів. Проте препарати цього класу зумовлювали виражений нефротоксичний ефект та інші побічні дії (Muir K.W., Lees K.R, 1995). До антагоністів глутаматних рецепторів належить магнію сульфат. У дослідженні IMAGES (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke), під час якого магнезію вводили внутрішньовенно в перші 12 год після розвитку ішемічного інсульту із наступною 24- годинною інфузією препарату, показано значну користь лікування лише в підгрупі обстежених з лакунарним інфарктом. У пацієнтів із завершеним ішемічним інсультом позитивного ефекту не виявлено (Muir K.W. et al., 2004).

Перспективним вважалося застосування непрямих модуляторів глутамату, зокрема лубелузолу (lubeluzole). Водночас клінічні дослідження ІІІ фази із застосуванням препарату в перші 4–8 год після розвитку інсульту не підтвердили його позитивної дії при ішемічному інсульті (Diener H.C. et al., 2000).

В експериментальних умовах агоністи ГАМК- рецепторів (клометіазол — clomethiazole) зменшують зону інфаркту мозку. Проте результати клінічних досліджень виявилися нейтральними (Wilby M.J., Hutchinson P.J., 2004).

Нейтралізатори вільних радикалів (тірилазад — tirilazad) зумовлювали негативний ефект у хворих на ішемічний інсульт (Labiche L.A., Grotta J.C., 2004). Виявилися необнадійливими результати клінічного випробування ІІІ фази нейропротектора NXY-059 — нейтралізатора вільних радикалів (Shuaib A. et al., 2007).

Результати Європейського мультицентрового плацебо-контрольованого дослідження PASS (Piracetam in Acute Stroke Study) підтвердили ефективність пірацетаму при ретельному аналізі у разі застосування його в перші 7 год від початку ішемічного інсульту (De Deyn P.P et al., 1997). Проте загалом ефективність і безпека препарату у пацієнтів з гострим мозковим інсультом не доведені (Ricci S. et al., 2006).

Таким чином, серед чималої кількості доклінічних і клінічних випробувань ІІ і ІІІ фази препаратів нейропротекторної дії жоден з них не виявився ефективним у лікуванні ішемічного інсульту в дослідженнях минулих двох десятиліть.

АНАЛІЗ ПРИЧИН НЕЕФЕКТИВНОСТІ НЕЙРОПРОТЕКТОРІВ

Тривалий пошук ефективних нейропротекторів не забезпечив однозначних позитивних результатів у лікуванні пацієнтів з ішемічним інсультом. Тому значення самого терміну «нейропротекція» стало розмитим, а ефективність багатьох препаратів із заявленою нейропротекторною активністю сумнівна. Мабуть, саме тому заперечується користь нейропротекторної терапії. Але, на наш погляд, було б помилкою ставити під сумнів корисність нейропротекції для терапії мозкового інсульту в людей. Аналіз результатів клінічних випробувань у країнах Західної Європи, узагальнення дизайну та результатів випробування окремих нейропротекторних препаратів у нашій країні та країнах ближнього зарубіжжя матиме важливе значення для здобуття досвіду, усвідомлення упущень і внесення відповідної корекції в поточну клінічну розробку наступних поколінь нейропротекторних засобів.

Які ж причини неефективності застосовуваних при клінічних випробуваннях нейропротекторів? Вони досить ґрунтовно аналізуються в оглядових публікаціях останніх років (Grotta J., 2002; Arakawa S. et al., 2005; Muir K.W., Teal P.A., 2005; Віничук С.М., Прокопів М.М., 2006). Висловлюється спільна думка, що нейропротекція навряд чи буде ефективною в людей у разі використання поточного дизайну випробування. Найчастіше допускалося перенесення результатів застосування нейропротекторів з молодих здорових експериментальних тварин із церебральною ішемією на неоднорідну популяцію пацієнтів з інсультом і супутніми захворюваннями: артеріальною гіпертензією, ішемічною хворобою серця, цукровим діабетом. Безумовно, супутня патологія впливає на результат випробування. Екстраполяція результатів з експериментальних тварин з моделями закупорки середньої мозкової артерії (СМА) на неоднорідні популяції пацієнтів, які перенесли мозковий інсульт, некоректна (Gladstone D.J. et al., 2002), а тому в клінічних випробуваннях виявлялись виражені неприйнятні побічні дії чи неефективність.

Ефективність більшості з нейропротекторних препаратів визначалась на експериментальних моделях інсульту в тварин, а відтак переносилась на пацієнтів з інсультом. Пропорція білої речовини головного мозку в людей і тварин різна: у людей — приблизно 50%, у гризунів — 10% (Dewar D. et al., 1999). Практично більшість нейропротекторів розроблялись для нейронального захисту сірої речовини головного мозку, тобто вони могли бути корисніші для гризунів, а не для людей (Arakawa S. et al., 2005).

При аналізі клінічних результатів не враховувалася різна тривалість оклюзії артерії: в експериментальних тварин з моделями інсульту використовувалась транзиторна оклюзія СМА; у людини розвиток інфаркту зумовлений постійною артеріальною оклюзією. У разі оборотної моделі артеріальної оклюзії нейропротектори легше проникають у ділянку ішемічної напівтіні, що забезпечує сприятливіший терапевтичний ефект. За умови постійної закупорки артерії в людини нейропротектори менш ефективні (Grotta J., 2002; Arakawa S. et al., 2005).

Допускалося перенесення результатів застосування нейропротекторів з експериментальних тварин на неоднорідну популяцію пацієнтів: із різними підтипами ішемічного інсульту; з різною локалізацією вогнища інфаркту (півкулі, мозковий стовбур або мозочок) (Muir K.W., Teal P.A., 2005). Безумовно, за таких умов спостерігалася різна ступінь неврологічного відновлення: хороший вихід при лакунарних інфарктах і поганий — при територіальних інфарктах мозку.

Не враховувалася ступінь тяжкості інсульту, яка виявляє основний вплив на очікуваний результат лікування. Випробування нейропротекторів проводилось або в пацієнтів з інсультом легкого ступеня тяжкості (за шкалою NIHSS <8 балів, частіше від 2 до 8 балів), у яких стан поліпшувався на фоні загальноприйнятної базисної терапії, або в хворих з надто тяжким інсультом (за шкалою NIHSS >22 балів) з повільним відновленням неврологічних функцій (Grotta J., 2002; Muir K.W., Teal P.A., 2005; Віничук С.М., Прокопів М.М., 2006).

При аналізі клінічних результатів допускалася різна тривалість терапевтичного вікна для введення нейропротекторного препарату: часові рамки коливались від 12 до 48 год із середнім проміжком часу до початку лікування — 14 год (Kidwell C.S. et al., 2001). Нейропротекторні препарати ефективні, якщо вони призначаються на доклінічному етапі в перші 4 год після розвитку інсульту. Природно, фармацевтичні компанії та їх консультанти заінтересовані в розширенні рамок терапевтичного вікна >6 год, але за таких умов ефективність нейропротекції знижується. Не оцінювався також режим дозування, за якого досягався терапевтичний ефект препарату. Бажано використовувати максимально переносиму дозу. Ударна доза нейропротектора забезпечує досягнення вогнища ураження і забезпечення терапевтичного рівня препарату в плазмі крові та мозку (Muir K.W., Grosset D.G., 1999).

Не враховувався період оцінки результатів випробування. У багатьох неуспішних випробуваннях нейропротекторів оцінка результатів варіює від 1 тиж до 1 року, в більшості випадків — через 90 діб. Водночас лікування, яке підлягає оцінці дії нейропротекторів, продовжується всього 72 год. У разі більш тривалого періоду діють багато інших факторів: супутні захворювання, ускладнення інсульту, інтенсивність реабілітаційних заходів.

При оцінці результатів випробування здебільшого аналізувалася неадекватна за кількістю обстежених вибірка для виявлення клінічно значимої відмінності в лікуванні, що зумовлювало переоцінку терапевтичного ефекту.

Узагальнюючи невдачі клінічних випробувань нейропротекторів при гострому ішемічному інсульті, K.W. Muir, Р.A. Teal (2005) виділяють такі найчастіші причини:

• відсутність ефективності препарату;
• токсичність або непереносимість нейропротектора;
• неадекватна методологія експериментального і клінічного дослідження нейропротекції;
• відсутність рандомізації за типом інсульту, часу, початку терапії, режиму дозування, періоду оцінки результатів.

Безумовно, аналізуючи результати клінічних випробувань нейропротекторних препаратів, слід враховувати вихідні характеристики інсульту, такі як вік пацієнта, тяжкість інсульту, рівень глюкози в крові тощо.

ЦЕРАКСОН (ЦИТИКОЛІН) — НЕЙРОПРОТЕКТОР З ВИСОКИМ РІВНЕМ ДОКАЗОВОЇ БАЗИ

З-поміж існуючих лікарських засобів із заявленою нейропротекторною активністю найбільшу кількість рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних випробувань ІІІ фази пройшов цитиколін (Clark W.M. et al., 1999; Davalos A. et al., 2002; Saver J.L., Wilterdink J., 2002; Conant R., Schauss A.G., 2004; Adibhatla R.M., Hatcher J.F., 2005). Результати цих досліджень і мета-аналізів свідчать, що на відміну від багатьох інших нейропротекторів цитиколін — єдиний препарат, який має високий рівень доказової бази в лікуванні пацієнтів з гострим ішемічним інсультом при застосуванні в межах перших 24 год після його розвитку.

Із препаратів цитиколіну в Україні в 2006 р. зареєстровано Цераксон (ЦДФ-холін; цитидин 5?-дифосфохолін) виробництва компанії «Ferrer Internacional» (Іспанія), презентований компанією «Nycomed» (Австрія). ЦДФ-холін належить до групи біомолекул живих систем — нуклеотидів і відіграє важливу роль у клітинному метаболізмі. Ендогенний цитиколін є необхідною проміжною сполукою в метаболічному циклі біосинтезу нейромедіатора ацетилхоліну і фосфатидилхоліну, важливого фосфоліпіду мембрани нейронів (Agut J. et al., 1983). Основні компоненти цитиколіну — холін і цитидин. Екзогенний цитиколін у формі натрієвої солі добре всмоктується у шлунково-кишковому тракті, гідролізується в тонкому кишечнику і в печінці до його складових — холіну та цитидину. В подальшому ці компоненти потрапляють у системний кровотік, проникають у мозок через гематоенцефалічний бар’єр, не пошкоджуючи його, де відбувається ресинтез цитиколіну з холіну та цитидину (Rao A.M. et al., 1999; Adibhatla R.M., Hatcher J.F., 2005). Препарат легко розчиняється у воді, крові, в міжклітинній і внутрішньоклітинній рідині, що забезпечує швидку доставку його в уражені ділянки мозку. Біологічна доступність цитиколіну наближається до 100% у разі перорального прийому і при парентеральному введенні. Препарат повільно виводиться з організму, що підтверджує його участь у процесах клітинного метаболізму (D’Orlando K.J. et al., 1995).

Доказана ефективність впливу цитиколіну на ранні етапи ішемічного каскаду в перші 6 год після виникнення інфаркту мозку. Зокрема, препарат попереджує розвиток феномену глутаматної екзайтотоксичності за рахунок зменшення надлишкового вивільнення з аксональних терміналей екзайтотоксинів, стимуляції зворотного внутрішньоклітинного захоплення нейромедіаторних амінокислот. Відповідно знижується активність NMDA-, AMPA- нейрорецепторів (Hurtado O. et al., 2005). Описана антиагрегантна властивість препарату, його здатність потенціювати ефекти тромболітиків, антиагрегантів і нейротрофічних засобів (Masi I. et al., 1986; Andersen M. et al., 1999; Secades J.J., 2002). Як відомо, відновлення адекватної перфузії в перші 6 год після виникнення інфаркту має важливе значення для запобігання необоротних змін клітин у ділянці ішемічної напівтіні.

Не менше значимі й нейромедіаторні механізми дії цитиколіну. Вважають, що препарат відновлює синаптичну передачу нервових імпульсів у тканині ішемічної напівтіні за рахунок стимуляції холінергічних процесів у мозку (Бурчинский С.Г., 2006).

Цитиколін також коригує віддалені наслідки ішемічного каскаду: попереджує руйнування клітинних мембран, відновлює їх структурну цілісність, пластичність за рахунок стимуляції синтезу фосфатидилхоліну; активує ферментні системи та метаболізму у мітохондріях; відновлює активність Na⁺-K⁺-АТФази і рівень АТФ; інгібує продукцію вільних радикалів і сприяє їх елімінації; послаблює активність внутрішньоклітинного ферменту фосфоліпази А₂, попереджуючи ушкодження нервових клітин; активує енергетичні процеси в нейронах; інгібує експресію білків, відповідальних за апоптоз (Rao A.M. et al., 1999; Adibhatla R.M. et al., 2001; 2003).

Таким чином, цитиколін виявляє широкий спектр фармакологічної дії, забезпечуючи два доказових і важливих напрямки терапії: нейропротекцію — відновлення структури і функції нейронів та зв’язків між ними, профілактику механізмів, що призводять до загибелі нейронів ішемізованої напівтіні; судинні ефекти, завдяки яким поліпшуються реологічні властивості крові, мікрогемоциркуляція та церебральна перфузія ішемізованої ділянки мозку.

З 1980 по 2005 р. проведено 13 клінічних мультицентрових рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень застосування цитиколіну в лікуванні пацієнтів з мозковим інсультом (в Європі та Японії — 9, у США — 4). У дослідженнях, проведених в Європі та Японії, використовували внутрішньовенний шлях введення препарату, а у США — пероральний. За результатами проведених досліджень цитиколін порівняно з плацебо суттєво поліпшував відновлення рухової функції та ходи, сприяв нормалізації психометричних тестів, електроенцефалографічних показників. Принагідно зауважимо, що препарат достовірно відновлював неврологічні функції, поліпшував функціональний стан пацієнтів із середньо-тяжким і тяжким перебігом інсульту з вихідним неврологічним дефіцитом за шкалою NIHSS >8 балів (Adibhatla R.M., Hatcher J.F., 2005). У всіх клінічних дослідженнях відзначено високі показники безпеки та переносимості лікування, практичну відсутність побічних ефектів. З 2006 р. у країнах Європи проводиться багатоцентрове рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження ICTUS (International Citicoline Trial on acUte Stroke), яке включатиме 2600 пацієнтів. Аналіз результатів буде проведений з урахуванням вихідної кількості балів за шкалою NIHSS, часу початку лікування, локалізації інсульту та віку хворих.

Кокранівська група провела огляд і перехресний аналіз результатів 7 клінічних досліджень для оцінки користі та ризику застосування цитиколіну з початком лікування не пізніше 14 днів після розвитку ішемічного або геморагічного інсульту (всього 1963 пацієнти). Препарат призначали перорально або внутрішньовенно у дозі від 0,5 до 2,0 г/добу. Встановлено значне зниження сумарного показника смертності та частоти розвитку інвалідності при довготривалому спостереженні: 54,6% проти 66,4% у групі плацебо, тобто зниження показників смертності та частоти розвитку недієздатності на 10–12% (Saver J.L., Wilterdink J., 2002).

Таким чином, екзогенний ЦДФ-холін на сьогодні є єдиним нейропротекторним засобом, застосування якого у лікуванні пацієнтів з ішемічним інсультом зумовлювало позитивний ефект у всіх окремо взятих подвійних сліпих дослідженнях, підтвердило терапевтичну ефективність при проведенні метааналізу з попередньо встановленою первинною кінцевою точкою. Доказана терапевтична ефективність цитиколіну в лікуванні пацієнтів з інсультом за умови застосування його в перші 24 год після розвитку симптомів захворювання.

Цитиколін на сьогодні вважають важливим компонентом терапії при гострій стадії ішемічного інсульту (Secades J.J., 2002; Conant R., Schauss A.G., 2004). Результати проведених попередніх багатоцентрових досліджень підтвердили безпеку застосування цитиколіну в разі розвитку геморагічного інсульту порівняно з плацебо. Із побічних явищ виявляли легку артеріальну гіпотензію. Тому виправданим є застосування препарату хворим на мозковий інсульт на догоспітальному етапі до диференціальної діагностики і визначення виду інсульту.

Таким чином, Цераксон (цитиколін) — нейропротекторний засіб нового покоління з високим рівнем доказової бази, безпеки в лікуванні пацієнтів з гострим мозковим інсультом, позитивно оцінений у всіх окремо взятих рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях різних країн світу, при проведенні мета-аналізів; засіб не має аналогів серед препаратів з нейропротекторною дією.

ВИСНОВКИ

Відповідно до рекомендацій Академічного круглого столу з виробниками по терапії інсульту STAIR II (Stroke Therapy Roundtable II), який проходив у 2001 р., для підвищення результативності нейропротекції при гострому ішемічному інсульті пропонується дотримуватися такого плану випробувань (Muir K.W., Teal P.A., 2005):

• залучення до дослідження пацієнтів з інсультом середньої тяжкості або тяжким, з рівнем неврологічного дефіциту 8–22 бали за шкалою NIHSS;
• виключення з групи випробування пацієнтів з лакунарним інфарктом, які повністю одужують;
• виключення пацієнтів з інфарктом стовбура мозку або мозочка;
• дотримування уніфікованої тривалості 4,5-годинного «терапевтичного вікна»;
• застосування ударних доз для швидшого досягнення терапевтичної дози препарату в плазмі крові;
• уточнення і внесення корекції рівня дозування через 6 і 12 год з метою збереження оптимального терапевтичного впливу;
• можливість одночасного введення пацієнтам rt-PA за наявності показань;
• виявлення відмінності результатів лікування у групах порівняння до 10%.

За наведеним планом випробувань проведено оцінку результативності нейропротекторної дії цитиколіну в лікуванні пацієнтів з гострим ішемічним інсультом. В усіх подвійних рандомізованих плацебо-контрольованих мультицентрових дослідженнях виявлено позитивні результати лікування і безпеку препарату, порівнянну з плацебо. У нещодавно опублікованій іспанськими авторами роботі (Secades J.J. et al., 2006) повідомляється про безпеку і ефективність цитиколіну в лікуванні хворих з інтрацеребральною геморагією. Таким чином, застосування нейропротектора Цераксон (цитиколін) відкриває нові можливості в лікуванні пацієнтів з гострими порушеннями мозкового кровообігу.

Посилання

• 1. Бурчинский С.Г. (2006) Новые возможности нейропротекции. Междунар. невролог. журн., 4(8): 188–195.
• 2. Віничук С.М., Прокопів М.М. (2006) Гострий ішемічний інсульт. Наукова думка, Київ, 285 с.
• 3. Фишер М., Шебитц В. (2001) Обзор подходов к терапии острого инсульта: прошлое, настоящее и будущее. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт (приложение), 1: 21–33.
• 4. Adibhatla R.M., Hatcher J.F. (2005) Cytidine 5’-diphosphocholine (CDP-choline) in stroke and other CNS disorders. Neurochem. Res., 30(1): 15–23.
• 5. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. (2001) Effects of citicoline on phospholipid and glutathione levels in transient cerebral ischemia. Stroke, 32(10): 2376–2381.
• 6. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. (2003) Phospholipase A2, hydroxyl radicals, and lipid peroxidation in transient cerebral ischemia. Antioxid. Redox Signal., 5(5): 647–654.
• 7. Agut J., Font E., Sacristan A., Ortiz J.A. (1983) Radioactivity incorporation into different cerebral phospholipids after oral administration of 14C methyl CDP-choline. Arzneimittelforschung, 33(7А): 1048–1050.
• 8. Andersen M., Overgaard K., Meden P. et al. (1999) Effects of citicoline combined with thrombolytic therapy in a rat embolic stroke model. Stroke, 30(7): 1464–1471.
• 9. Arakawa S., Perera N., Donnan G.A. (2005) Neuroprotection in stroke. ACNR, 5(5): 10–11.
• 10. Baron J.C. (1991) Pathophysiology of acute cerebral ischemia: PET studies in humans. Cerebrovasc. Dis., 1(Suppl. 1): 22–31.
• 11. Caplan L.R. (2002) Worsening in ischemic stroke patients: is it time for a new strategy? Stroke, 33(6): 1443–1445.
• 12. Clark W.M., Williams B.J., Selzer K.A. et al. (1999) A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke. Stroke, 30(12): 2592–2597.
• 13. Conant R., Schauss A.G. (2004) Therapeutic applications of citicoline for stroke and cognitive dysfunction in the elderly: a review of the literature. Altern. Med. Rev., 9(1): 17–31.
• 14. Culebras A. (2007) Stroke is preventable catastrophic disease. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (Приложение к журналу «Инсульт»). Материалы ІІ Российского международного конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт», с. 75–76.
• 15. Davalos A., Castillo J., Alvarez-Sabin J. et al. (2002) Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials. Stroke, 33(12): 2850–2857.
• 16. De Deyn P.P., Reuck J.D., Deberdt W. et al. (1997) Treatment of acute ischemic stroke with piracetam. Members of the Piracetam in Acute Stroke Study (PASS) Group. Stroke, 28(12): 2347–2352.
• 17. Dewar D., Yam P., McCulloch J. (1999) Drug development for stroke: importance of protecting cerebral white matter. Eur. J. Pharmacol., 375(1–3): 41–50.
• 18. Diener H.C., Cortens M., Ford G. et al. (2000) Lubeluzole in acute ischemic stroke treatment: A double-blind study with an 8-hour inclusion window comparing a 10-mg daily dose of lubeluzole with placebo. Stroke, 31(11): 2543–2551.
• 19. D’Orlando K.J., Sandage B.W. Jr. (1995) Citicoline (CDP-choline): mechanisms of action and effects in ischemic brain injury. Neurol. Res., 17(4): 281–284.
• 20. Ferro J.M. (2006) Update on intracerebral hemorrhage. J. Neurol., 253(8): 985–999.
• 21. Fisher M. (1999) Neuroprotection of acute ischemic stroke. Where are we? Neuroscientist, 5: 392–401.
• 22. Gladstone D.J., Black S.E., Hakim A.M.; Heart and Stroke Foundation of Ontario Centre of Excellence in Stroke Recovery (2002) Toward wisdom from failure: lessons from neuroprotective stroke trials and new therapeutic directions. Stroke, 33(8): 2123–2136.
• 23. Grotta J. (2002) Neuroprotection is unlikely to be effective in humans using current trial designs. Stroke, 33(1): 306–307.
• 24. Hack W., Kaste M., Bogousslavsky J. et al.; European Stroke Initiative Executive Committee and the EUSI Writing Committee (2003) European Stroke Initiative Recommendations for Stroke Management — update 2003. Cerebrovasc. Dis., 16(4): 311–337.
• 25. Hickenbottom S.L., Grotta J. (1998) Neuroprotective therapy. Semin. Neurol., 18(4): 485–492.
• 26. Horn J., Limburg M. (2000) Calcium antagonists for acute ischemic stroke. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 1. Art. No.: CD001928.
• 27. Hurtado O., Moro M.A., Cardenas A. et al. (2005) Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: effects on glutamate transport. Neurobiol. Dis., 18(2): 336–345.
• 28. Kidwell C.S., Liebeskind D.S., Starkman S., Saver J.L. (2001) Trends in acute ischemic stroke trials through the 20th century. Stroke, 32(6): 1349–1359.
• 29. Labiche L.A., Grotta J.C. (2004) Clinical trials for cytoprotection in stroke. NeuroRx, 1(1): 46–70.
• 30. Labovitz D.L., Sacco R.L. (2001) Intracerebral hemorrhage: update. Curr. Opin. Neurol., 14(1): 103–108.
• 31. Masi I., Giani E., Galli C. (1986) Effects of CDP-choline on platelet aggregation and the antiaggregatory activity of arterial wall in the rat. Pharmacol. Res. Commun., 18(3): 273–281.
• 32. Mayer S.A., Brun N.C., Begtrup K. et al.; Recombinant Activated Factor VII Intracerebral Hemorrhage Trial Investigators (2005) Recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. N. Engl. J. Med., 352(8): 777–785.
• 33. Mendelow A.D., Gregson B.A., Fernandes H.M. et al.; STICH investigators (2005) Early surgery versus initial conservative treatment in patients with spontaneous supratentorial intracerebral haematomas in the International Surgical Trial in Intracerebral Haemorrhage (STICH): a randomised trial. Lancet, 365(9457): 387–397.
• 34. Muir K.W., Grosset D.G. (1999) Neuroprotection for acute stroke: making clinical trials work. Stroke, 30(1): 180–182.
• 35. Muir K.W., Lees K.R. (1995) Initial experience with remacemide hydrochloride in patients with acute ischemic stroke. Ann. NY Acad. Sci., 765: 322–323.
• 36. Muir K.W., Lees K.R., Ford I., Davis S.; Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke (IMAGES) Study Investigators (2004) Magnesium for acute stroke (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke trial): randomised controlled trial. Lancet, 363(9407): 439–445.
• 37. Muir K.W., Teal P.A. (2005) Why have neuro-protectants failed?: lessons learned from stroke trials. J. Neurol., 252(9): 1011–1020.
• 38. Rao A.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. (1999) CDP-choline: neuroprotection in transient forebrain ischemia of gerbils. J. Neurosci. Res., 58(5): 697–705.
• 39. Ricci S., Celani M.G., Cantisani A.T., Righetti E. (2006) Piracetam for acute ischaemic stroke. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2. Art. No.: CD000419.
• 40. Saver J.L., Wilterdink J. (2002) Choline precursors in acute and subacute human stroke: a meta-analysis. Stroke, 33: 353.
• 41. Schellinger P.D., Fiebach J.B., Hoffmann K. et al. (2003) Stroke MRI in intracerebral hemorrhage: is there a perihemorrhagic penumbra? Stroke, 34(7): 1674–1679.
• 42. Secades J.J. (2002) CDP-choline: update and review of its pharmacology and clinical use. Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol., 24(Supp. B): 1–53.
• 43. Secades J.J., Alvarez-Sabin J., Rubio F. et al.; Trial Investigators (2006) Citicoline in intracerebral haemorrhage: a double-blind, randomized, placebo-controlled, multi-centre pilot study. Cerebrovasc. Dis. 21(5–6): 380–385.
• 44. Shuaib A., Lees K.R., Lyden P. et al.; SAINT II Trial Investigators (2007) NXY-059 for the treatment of acute ischemic stroke. N. Engl. J. Med., 357(6): 562–571.
• 45. Silva Y., Leira R., Tejada J. et al.; Stroke Project, Cerebrovascular Diseases Group of the Spanish Neurological Society (2005) Molecular signatures of vascular injury are associated with early growth of intracerebral hemorrhage. Stroke, 36(1): 86–91.
• 46. Wilby M.J., Hutchinson P.J. (2004) The pharmacology of chlormethiazole: a potential neuroprotective agent? CNS Drug Rev., 10(4): 281–294.