Эволюция понятия «метаболический синдром» и его современное значение

Метаболический синдром (МС) представляет собой комплекс взаимосвязанных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сахарного диабета (СД). Эти факторы включают дисгликемию, повышенное артериальное давление (АД), повышенный уровень триглицеридов, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и ожирение (особенно центральное). Уже несколько десятилетий используется эта совокупность факторов, интенсивно изучаются компоненты МС. В настоящее время внимание сосредоточено на возможной роли инсулинорезистентности как связующего звена среди факторов, составляющих МС, тем не менее патогенез остается неясным, как и установление четких диагностических критериев (DeFronzo R.A., 2010). Четко показано, что эти факторы риска, объединенные в МС, широко распространены и распространенность растет по всему миру вследствие увеличения численности людей с ожирением и неправильным образом жизни. Таким образом, МС является комплексной медицинской и социальной проблемой. В сфере общественного здравоохранения основная деятельность должна быть направлена на снижение распространенности ожирения и повышение физической активности населения. В общеклинической практике таких пациентов необходимо выявлять с целью модификации факторов риска, приводящих к ССЗ (Березин А.Е., 2007).

Несмотря на то что ожирение и его осложнения (в том числе МС) вызывают настороженность широких масс клиницис­тов, остается много неясного в терминологии и диагностических критериях МС. Консенсус может быть достигнут, если термин «метаболический синдром» использовать для описания состояния, при котором присутствует множество факторов риска развития ССЗ и СД (Мітченко О.І., Корпачев В.В.; Робоча група…, 2009). С другой стороны, предложено достаточно много определений для МС. Это привело к некоторому несоответствию диагнозов МС, которые устанавливаются на основании различных критериев. Также существует еще дискуссия, является ли действительно МС синдромом или совокупностью разнородных фенотипов. Обратимся к определению понятия «синд­ром» — это упрощенное объединение факторов, которые наблюдаются вместе чаще, чем по отдельности, и для которых причина нередко является не установленной. МС, по мнению таких авторитетных организаций, как Международная диабетическая федерация (International Diabetes Federation — IDF), Американская кардиологическая ассоциация (American Heart Association — АНА), Международное атеросклеротическое общество (International Atherosclerosis Society — IAS) и других, вполне соответствует этим критериям (Alberti K.G. et al., 2009). МС не является абсолютным индикатором, но пациенты с МС имеют удвоенный риск развития ССЗ в последующие 5–10 лет по сравнению с лицами, не страдающими этим синдромом. МС приводит к 5-кратному повышению риска заболевания СД 2-го типа. Наиболее часто используются такие метаболические факторы риска, как атерогенная дислипидемия, повышенное АД и гипергликемия. Кроме того, у лиц с такими факторами риска обычно отмечают наличие протромботических и провоспалительных состояний.

Атерогенная дислипидемия является совокупностью липопротеиновых нарушений, включающих повышенный уровень в сыворотке крови триглицеридов и аполипопротеина В, малых частиц липопротеи­нов низкой плотности и сниженную концентрацию холестерина ЛПВП. У большинства пациентов с МС отмечают абдоминальное ожирение и инсулинорезистентность, что имеет непосредственное отношение к развитию метаболических факторов риска, хотя точный механизм, лежащий в основе патогенеза, остается окончательно не изученным.

Первое формальное определение МС предложено в 1998 г. консультативной группой Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по определению, классификации и диагностике СД (Alberti K.G., Zimmet P.Z., 1998). В этом определении инсулинорезистентность подчеркнута как основной фактор риска и доказательство наличия этого симптома было необходимым для установления диагноза МС. Диагноз МС по критериям ВОЗ (1998) базировался на нескольких маркерах инсулинорезистентности и 2 дополнительных факторах риска, включая ожирение, артериальную гипертензию, высокий уровень триглицеридов, сниженный уровень холестерина ЛПВП или микроальбуминурию (табл. 1). Больные СД 2-го типа не были исключены из диагноза МС.

Затем в 2001 г. предложены критерии АТР ІІІ (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III, 2002). Критерии АТР ІІІ не требовали доказательства наличия инсулинорезистентности. Более того, не было 1 фактора, который требовался непременно, требовалось наличие любых 3 из 5 факторов: абдоминальное ожирение (которое четко коррелировало с инсулинорезистентностью), повышенный уровень триглицеридов, сниженный уровень холестерина ЛПВП, повышенное АД и повышенная концентрация глюкозы в крови натощак (измененный уровень глюкозы натощак или СД 2-го типа) (табл. 2).

В 2005 г. IDF и АНА совместно с Национальным институтом сердца, легких и крови (National Heart, Lung and Blood Institute — АНА/NHLBI) приняли новые критерии для клинической диагностики МС (Alberti K.G. et al., 2005; Grundy S.M. et al., 2005). В этих критериях имеются отличающиеся рекомендации относительно окружности талии. IDF опустила требования ВОЗ (1998) касательно инсулинорезистентности, но сделала абдоминальное ожирение одним необходимым фактором из 5 для установления диагноза, с особым акцентом на измерении талии как простого метода скрининга; остальные критерии были идентичны АТР ІІІ.

АНА/NHLBI несколько модифицировали АТР ІІІ критерии, но не выдвинули абдоминальное ожирение в качестве необходимого фактора риска. Более того, отсутствует согласованное определение абдоминального ожирения между IDF и АНА/NHLBI. IDF рекомендовала порог для окружности талии как признак абдоминального ожирения для жителей Европы >94 см для мужчин и >80 см для женщин; АНА/NHLBI предложили >102 см и >88 см соответственно. Последние показатели соответствуют определению абдоминального ожирения Руководства по ожирению Национальных институтов здоровья (National Institutes of Health — NIH) США, что составляет ИМТ приблизительно 30 кг/м² поверхности тела у мужчин. Показатели IDF ближе к ИМТ около 25 кг/м² у мужчин. В настоящее время дискуссия между IDF и АНА/NHLBI по вопросу различий в определениях МС продолжается. Стороны сходятся в том, что абдоминальное ожирение не должно быть определяющим в установлении диагноза, а лишь одним из 5 критериев. Наличие 3 из 5 факторов является достаточным для диагностики МС (табл. 3).

Как видно из первой графы вышеуказанной таблицы, для определения порогового значения необходимо пользоваться величинами, специфичными для популяции или страны. Несколько авторитетных международных организаций предложили такие значения для разных этнических групп, стран (табл. 4).

Таким образом (см. табл. 3), представлены наиболее общепринятые критерии установления диагноза МС, предложенные IDF и АНА/NHLBI (2009). Это определение предполагает, что риск, связанный с увеличением окружности талии, будет определяться отдельно для каждой популяции. Устанавливать ли в настоящее время предел, с которого начинает возрастать риск, или — с которого определяется уже существенный риск, будет решать согласно рекомендаций каждая национальная экспертная группа. Тем не менее, важным является то, чтобы были сравнимые подходы к изучению этиологии, установлению диагноза (критерии) с согласованными пороговыми значениями для каждой этнической группы. В то же время современный мир в большой степени состоит из людей смешанной этничности, что еще более затрудняет установление пороговых значений.

Согласно замечаниям экспертов ожидается создание новой экспертной группы ВОЗ и NHLBI для установления пороговых значений окружности талии.

Несомненно, что учение о МС эволюционирует. Развиваться будут не только точка зрения на взаимоотношение значения окружности талии, метаболического риска и сердечно-сосудистых событий, но и взгляды на этиологию и патогенез МС.

Патогенез состояния, объединяющего факторы риска ССЗ, известного под названием МС, и составляющие его элементы остаются до конца не изученными (Eckel R.H. et al., 2005). На сегодняшний день по-прежнему не согласованы основные патогенетические механизмы МС. Согласно большинству публикаций в основе синдрома лежит инсулинорезистентность и центральное ожирение (Reaven G.M., 1988; Carr D.B. et al., 2004). Кроме того, описаны и другие механизмы, которые могут лежать в основе патогенеза МС: хроническая активация иммунной системы, нарушения функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, изменение действия глюкокортикоид­ных гормонов, хронический стресс, продукция избыточных количеств цитокинов, гормонов и других биологически активных веществ адипоцитами (Eckel R.H. et al., 2005; Ford E.S., 2005). Рассматривается значение пре- и перинатальных факторов, роль комплексных генетических изменений, что может объяснять фенотипическую гетерогенность в различных этнических группах. Отсутствие точных знаний о патогенезе МС делает его определение скорее предварительным, ориентировочным, чем четко определяющим.

Ситуация еще более усложняется тем, что могут существовать группы людей как с избыточной массой тела, но без признаков «обычных» гормонально-метаболичес­ких нарушений, так и, наоборот, — с нормальной массой тела, но с подобными нарушениями (Берштейн Л.М., Коваленко И.Г., 2010).

В докладе экспертов ВОЗ (Simmons R.K. et al., 2010), в котором проанализированы патогенез, эпидемиология, клиничес­кие данные (касающиеся диагностики, клиники и лечения), значение проблемы для здравоохранения; сделаны четкие выводы о МС с точки зрения клинической практики:

• МС является концепцией, фокусирующей внимание на комплексных многофакторных проблемах здравоохранения;
• концепция может быть использована в образовательных целях, но применение ее ограничено для диагностики и лечения;
• с позиции современных знаний и понимания патогенеза попытки формулирования новых определений МС являются нецелесообразными; эпидемиологические исследования, применяющие разные определения МС и сравнивающие их, имеют ограниченную применимость;
• МС необходимо рассматривать как преморбидное состояние и, соответственно, исключать лиц с развившимся СД и ССЗ;
• МС не должен применяться в качестве клинического диагноза;
• каждая страна должна создавать экономически обоснованные специфичес­кие идентификации и стратегии снижения рисков СД и ССЗ, основываясь на доступных ресурсах.

Дальнейшие научные исследования должны быть направлены на:

• продолжение выяснения общих метаболических путей, лежащих в основе развития СД и ССЗ, включая и те, которые объединяются внутри МС;
• раннее выявление детерминант метаболического риска;
• создание и оценку специфических идентификаторов и стратегии снижения рисков СД и ССЗ;
• создание и оценку стратегий профилактики, основанных на знаниях специ­фических факторов для каждой популяции (этнические, генетические, социальные и т.д.).

С момента опубликования вышеприведенного доклада экспертов ВОЗ началась активная дискуссия. В том же номере журнала «Диабетология» в работе с интригующим названием «Взлет и падение метаболического синдрома» K. Borch-Johnsen (Дания) и N. Wareham (Великобритания) довели некоторые идеи экспертов ВОЗ до крайней степени негативизма, закончив свои рассуждения о МС словами: «Покойся с миром!» (Borch-Johnsen K., Wareham N., 2010).

Следует ли сегодня дискутировать о существовании такого явления, как МС, о его определениях≥ Стоит ли впадать в крайности и отстаивать этот термин или оставить его для истории≥ По- видимому, происходящее является наглядной и яркой иллюстрацией того, как удачное название, озвученное в благоприятное время и в нужном месте, приобретает огромное медико-социальное значение. И вместе с тем недостаток знаний и неполное понимание патогенеза ограничивает клиническое применение такого понятия.

Является ли МС простым «кластером» факторов риска развития СД 2-го типа и ССЗ, как постулировался в последних международных рекомендациях, или в основе его патогенеза действительно лежит единая причина≥ Наиболее часто озвучивается набор отдельных патогенетических факторов: инсулинорезистентность, активность жировой ткани, иммунное воспаление. Очевидно, разгадка заключается в молекулярных механизмах, лежащих в основе этих синдромов. В этой связи импонирует фундаментальная работа R.A. DeFronzo, указывающая, что «потерянное звено», соединяющее классические факторы риска ССЗ — это инсулинорезистентность и липотоксичность (DeFronzo R.A., 2010). Отметим осторожность выводов, сделанных экспертами ВОЗ: с одной стороны, ограничение таких крайних форм клинического использования термина/понятия «метаболический синдром» как формулирование клиничес­кого диагноза; с другой — продолжение исследований общих механизмов развития СД и ССЗ.

В путевой карте исследований СД в Европе (DIAMAP), в главе 3 «Патофизиология/метаболизм/интегративная физиология», рассматривается актуальность и необходимость исследований в следующих направлениях (DIAMAP, 2010):

• подходы с точки зрения интегративной физиологии к пониманию тканеспецифического и общеорганизменного метаболизма;
• инсулинорезистентность и действие инсулина;
• воспаление и чувствительность к инсулину;
• факторы внешней среды и СД 2-го типа.

Отдельно рассматриваются проблемы микро- и макрососудистых осложнений.

Суммируя вышеизложенные рекомендации зарубежных и отечественных ученых, а также профессиональных организаций, следует ограничить клиническое использование понятия «метаболический синдром», сфокусировав исследования в области патофизиологии и интегративной физиологии для углубления знаний о возможных общих путях патогенеза СД 2-го типа и ССЗ.

Наиболее оптимальным и обоснованным представляется сегодня осмыслить накопленные фундаментальные знания и клинические наблюдения, глубоко проанализировать этиологию, патогенез и клиническое течение состояния, которое понимается под «метаболическим синдромом», оценить практические результаты, полученные вследствие применения самой концепции, и совместными усилиями патофизиологов, иммунологов, эндокринологов и кардиологов достигнуть согласованного понимания сущности этого патологического процесса.

Литература

• Березин А.Е. (2007) Концепция «пациента высокого кардиоваскулярного риска»: в центре внимания — сахарный диабет и метаболический синдром (обзор клинических рекомендаций). Укр. мед. часопис, 2(58): 20–23 (www.umj.com.ua/article/263/; www.umj.com.ua/uploads/archive/58/pdf/135_rus.pdf).
• Берштейн Л.М., Коваленко И.Г. (2010) «Метаболически здоровые» лица с ожирением и метаболические признаки ожирения у лиц с нормальной массой тела: что за этим стоит≥ Проблемы эндокринологии, 3: 47–51.
• Мітченко О.І., Корпачев В.В.; Робоча група з проблем метаболічного синдрому, цукрового діабету, предіабету і серцево-судинних захворювань; Українська асоціація кардіологів, Українська асоціація ендокринологів (2009) Діагностика і лікування метаболічного синдрому, цукрового діабету, предіабету і серцево-судинних захворювань. Методичні рекомендації, Київ, 42 с. (strazhesko.org.ua/inc/materials/Metodichka_A5_(n1402)_ua.pdf).
• Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J.; IDF Epidemiology Task Force Consensus Group (2005) The metabolic syndrome — a new worldwide definition. Lancet, 366(9491): 1059–1062.
• Alberti K.G., Eckel R.H., Grundy S.M. et al. (2009) Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation, 120(16): 1640–1645.
• Alberti K.G., Zimmet P.Z. (1998) Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med., 15(7): 539–553.
• Borch-Johnsen K., Wareham N. (2010) The rise and fall of the metabolic syndrome. Diabetologia, 4(53): 597–599.
• Carr D.B., Utzschneider K.M., Hull R.L. et al. (2004) Intra-abdominal fat is a major determinant of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria for the metabolic syndrome. Diabetes, 53(8): 2087–2094.
• DeFronzo R.A. (2010) Insulin resistance, lipotoxicity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the missing links. The Claude Bernard Lecture 2009. Diabetologia, 53(7): 1270–1287.
• DIAMAP (2010) Road Map for Diabetes Research in Europe. Road Map Report. September 2010, 198 p. (www.diamap.eu/report/DIAMAP-Road-Map-Report-Sept2010.pdf).
• Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z. (2005) The metabolic syndrome. Lancet, 365(9468): 1415–1428.
• Ford E.S. (2005) Risks for all-cause mortality, cardiovascular disease, and diabetes associated with the metabolic syndrome: a summary of the evidence. Diabetes Care, 28(7): 1769–1778.
• Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R. et al.; American Heart Association; National Heart, Lung, and Blood Institute (2005) Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation, 112(17): 2735–2752.
• National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) (2002) Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation, 106(25): 3143–3421.
• Reaven G.M. (1988) Banting Lecture 1988. Role of insulinresistance in human disease. Diabetes, 37(12): 1595–1607.
• Simmons R.K., Alberti K.G., Gale E.A. et al. (2010) The metabolic syndrome: useful concept or clinical tool≥ Report of a WHO Expert Consultation. Diabetologia, 4(53): 600–605.

Адрес для переписки:
Кайдашев Игорь Петрович
36024, Полтава, ул. Шевченко, 23
НИИ ГИОРПФ ВГУЗУ Украины «Украинская медицинская стоматологическая академия»
Е-mail: [email protected]