УРСОДЕОКСИХОЛОВА КИСЛОТА ПРИ ХОЛЕСТАТИЧНИХ ЗАХВОРЮВАННЯХ ПЕЧІНКИ: НОВИЙ ПОГЛЯД НА МЕХАНІЗМИ ДІЇ ТА ТЕРАПЕВТИЧНЕ ЗАСТОСУВАННЯ
Резюме. Урсодеоксихолова кислота (УДХК) все ширше застосовується для лікування холестатичних захворювань печінки. За результатами експериментальних досліджень встановлено 3 основних механізми дії УДХК: 1) захист холангіоцитів від цитотоксичного впливу гідрофобних жовчних кислот, який є результатом модуляції структури багатих на фосфоліпіди змішаних міцел, зниження прямої цитотоксичності жовчних кислот та, очевидно, зниження концентрації гідрофобних жовчних кислот в холангіоцитах; 2) стимуляція гепатобіліарної секреції, яка, можливо, реалізується через Ca2+- та протеїнкіназа С-a-залежних механізми та/або активацію мітоген-активованої протеїнкінази p38 (p38 mitogen-activated protein kinase/p38MAPK) і кіназ, що регулюються внутрішньоклітинними сигналами (extracellular signal-regulated kinases/Erk), що призводить до включення транспортних молекул [наприклад, білків-переносників (насосів), які виводять із клітини жовчні солі (bile salt export pump/BSEP) та кон’югати (conjugate export pump/MRP2)] в каналікулярну (канальцеву) мембрану гепатоцитів, і, можливо, до їх активації; 3) захист гепатоцитів від індукованого жовчними кислотами апоптозу із залученням механізмів інгібіції змін проникності мембран мітохондрій (mitochondrial membrane permeability transition/MMPT) і, можливо, стимуляції виживання клітини. У пацієнтів з первинним біліарним цирозом застосування УДХК (13–15 мг/кг на добу) сприяє поліпшенню біохімічних показників плазми крові, які відбивають функціональний стан печінки, а також уповільненню прогресування захворювання до стадії тяжкого фіброзу або цирозу та збільшенню тривалості життя хворих без проведення трансплантації печінки. Нормалізацію біохімічних показників печінки та покращання прогностичних ознак відзначали у разі застосування УДХК (13–20 мг/кг на добу) і у пацієнтів з первинним склерозивним холангітом, однак вплив препарату на прогресування цього захворювання потребує подальшого вивчення. Антихолестатичний ефект застосування УДХК також був досягнутий у вагітних з проявами внутрішньопечінкового холестазу, у хворих на муковісцидоз з ураженням печінки, при прогресуючому внутрішньопечінковому сімейному холестазі, хронічній реакції «трансплантат проти хазяїна». В подальшому планується визначити додаткові показання для клінічного застосування УДХК, оптимальні режими дозування, а також уточнити механізми дії УДХК на молекулярному рівні.
Ключові слова:урсодеоксихолова кислота, холестатичні захворювання печінки, механізми дії, терапевтична ефективність
URSODEOXYCHOLIC ACID IN CHOLESTATIC LIVER DISEASE: MECHANISMS OF ACTION AND THERAPEUTIC USE REVISITED
Summary. Ursodeoxycholic acid (UCDA) is increasingly used for the treatment of cholestatic liver diseases. Experimental evidence suggests three major mechanisms of action: (1) protection of cholangiocytes against cytotoxicity of hydrophobic bile acids, resulting from modulation of the composition of mixed phospholipid-rich micelles, reduction of bile acid cytotoxicity of bile and, possibly, decrease of the concentration of hydrophobic bile acids in the cholangiocytes; (2) stimulation of hepatobiliary secretion, putatively via Ca2+- and protein kinase C-a-dependent mechanisms and/or activation of p38MAPK and extracellular signal-regulated kinases (Erk) resulting in insertion of transporter molecules (e.g., bile salt export pump, BSEP, and conjugate export pump, MRP2) into the canalicular membrane of the hepatocyte and, possibly, activation of inserted carriers; (3) protection of hepatocytes against bile acidinduced apoptosis, involving inhibition of mitochondrial membrane permeability transition (MMPT), and possibly, stimulation of a survival pathway. In primary biliary cirrhosis, UDCA (13–15 mg/kg/d) improves serum liver chemistries, may delay disease progression to severe fibrosis or cirrhosis, and may prolong transplant-free survival. In primary sclerosing cholangitis, UDCA (13–20 mg/kg/d) improves serum liver chemistries and surrogate markers of prognosis, but effects on disease progression must be further evaluated. Anticholestatic effects of UDCA have also been reported in intrahepatic cholestasis of pregnancy, liver disease of cystic fibrosis, progressive familial intrahepatic cholestasis, and chronic graft-versus-host disease. Future efforts will focus on definition of additional clinical uses of UDCA, on optimized dosage regimens, as well as on further elucidation of mechanisms of action of UDCA at the molecular level.
Key words: Ursodeoxycholic acid, cholestatic liver diseases, mechanisms of action, therapeutic efficacy
