ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ СТАТИНОВ У ПАЦИЕНТОВ С СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ. ДОКАЗАТЕЛЬСТВА РЕЗУЛЬТАТИВНОСТИ ИЛИ ПОДТВЕРЖДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ НЕСОСТОЯТЕЛЬНОСТИ?

ВВЕДЕНИЕ

К настоящему времени позитивное влияние ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, более известных как статины, на выживаемость и смертность у пациентов высокого кардиоваскулярного риска хорошо установлено (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Sever P.S. et al., 2003; Sakamoto T. et al., 2006). Этот класс лекарственных средств нашел свое широкое применение в программах первичной и вторичной профилактики кардиоваскулярных событий (Swedberg K. et al., 2005) не только у пациентов с уже документированной ишемической болезнью сердца (ИБС) (Cleland J. G. et al., 2003; Rauchhaus M. et al., 2003). Редукция величины общей смертности и повышение вероятности выживания тесно ассоциировались с гиполипидемическим эффектом статинов (Cowburn P. J. et al., 1998; Robinson J. G. et al., 2005).

Однако результаты многих исследований свидетельствуют о том, что эти препараты, вероятно, могут обладать и достаточно выраженной способностью к улучшению клинических исходов, непосредственно не связанной с гиполипидемической активностью (так называемый плейотропный эффект статинов) (Nakagami H. et al., 2003). Так, у статинов доказано наличие антивоспалительной, антипролиферативной и антиагрегантной активности, продемонстрирована способность к улучшению пассивно-эластических свойств эндотелия сосудов и снижению тромбофильных свойств крови, повышению тотальной сократительной способности миокарда левого желудочка (ЛЖ) и регуляции деятельности автономной нервной системы (Jain M. K., Ridker P. M., 2005). Более того, позитивный эффект статинов в отношении выживаемости непосредственно не зависел от уровня липидов плазмы крови (Sever P. S. et al., 2003). Вместе с тем, если достижение целевых уровней плазменной концентрации липидов рассматривается в качестве важнейшей детерминанты, определяющей возможность превенции впервые выявленных случаев ИБС, новых и повторных кардио- и цереброваскулярных событий, то вклад плейотропных эффектов статинов в реализацию улучшения прогноза остается дискутабельным (Kjekshus J. et al., 1997; Aronow W. S., Ahn C., 2002). Так, в метаанализе, проведенном J. G. Robinson и соавторами (2005) и включающем результаты наблюдения 81 859 пациентов, установлено, что степень редукции кардиоваскулярных событий, ассоциированная с применением статинов, может быть объяснена преимущественно снижением уровня липидов, в том числе и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). Авторы полагают, что нет серьезных указаний на то, что плейотропные эффекты оказывают клинически значимое влияние на выживаемость пациентов с высоким кардиоваскулярным риском.

С другой стороны, не ясен вопрос о перспективах применения статинов с целью предотвращения возникновения и ограничения прогрессирования сердечной недостаточности (СН) ишемической этиологии (Scirica B. M. et al., 2006; Khush K. K. et al., 2007). Так, снижение плазменного уровня липидов, в том числе и общего холестерина, давно рассматривается в качестве одного из маркеров неблагоприятного прогноза СН (Horwich T. B. et al., 2002; Rauchhaus M. et al., 2003). Так, в когорте пациентов с документированной манифестной СН увеличение шансов выжить на 25% ассоциируется с приращением (increment) плазменного пула общего холестерина на 1 ммоль/л. Причем эта взаимосвязь не зависит от возраста и пола больных, а также величины фракции выброса (ФВ) ЛЖ, этиологии СН и функциональной активности пациентов (Rauchhaus M. et al., 2003). В этой связи роль статинов в стратегии лечения дисфункции миокарда выглядит не вполне обнадеживающе (Aronow W. S., Ahn C., 2002), хотя их способность снижать риск возникновения впервые выявленной СН ишемической этиологии хорошо установлена (Yusuf S. et al., 1992; Kjekshus J. et al., 1997; Krum H., McMurray J. J., 2002).

Настоящий обзор посвящен обсуждению клинического значения плейотропных эффектов статинов у пациентов с документированной дисфункцией ЛЖ в отношении возможного улучшения клинических исходов и повышения вероятности выживания.

ВЛИЯНИЕ СТАТИНОВ НА КЛИНИЧЕСКИЕ ИСХОДЫ У ПАЦИЕНТОВ с СН

Существует достаточно большой объем сведений, касающийся влияния статинов на выживаемость пациентов с асимптомной или манифестной СН. S. Yusuf и соавторы (1992) обратили внимание на то, что использование статинов у пациентов с СН ишемической этиологии способствует снижению риска смертности и частоты повторных госпитализаций, а также препятствует редукции ФВ ЛЖ. Впервые подобная возможность этого класса веществ была подвергнута изучению в рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) Scandinavian Simvastatin Survival Study, хотя этот проект и не был специально спланирован для решения подобной задачи (Kjekshus J. et al., 1997). Оказалось, что среди пациентов, которые не были рандомизированы в группу симвастатина, частота манифестации инфаркта миокарда, явившегося непосредственной причиной возникновения СН, составила 10,3%, тогда как в группе симвастатина — 8,3% (p<0,015). Кроме того, исследователи обнаружили достоверное снижение смертности в когорте больных с впервые выявленной СН (25,5% в группе симвастатина против 31,9% в группе плацебо).

В последующем W.S. Aronow и C. Ahn (2002), анализируя результаты лечения 1410 больных с инфарктом миокарда и ХС ЛПНП более 3,2 ммоль/л (≥125 мг/дл), установили, что применение статинов сопровождается значительно меньшим количеством новых случаев манифестации СН (31% в группе статинов против 42% в группе плацебо), что позволило им рассматривать использование статинов в качестве негативного предиктора манифестации СН вообще. Аналогичные результаты получены и в РКИ PROVE-IT TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy — Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) (Scirica B. M. et al., 2006). Оказалось, что высокие дозы аторвастатина (80 мг/сут) в большей степени снижают риск возникновения СН у пациентов с острым коронарным синдромом, чем высокие дозы правастатина (40 мг/сут) (1,6% в группе аторвастатина против 3,1% в группе правастатина; отношение рисков (hazard ratio/HR)=0,55, 95% доверительный интервал (confidence interval/CI)=0,35–0,85; p=0,008).

По данным ретроспективного исследования, проведенного A. Hognestad и соавторами (2004) на основании результатов наблюдения 5477 больных с СН, развившейся вследствие инфаркта миокарда, в РКИ OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan), установлено, что статины способны потенцировать позитивное влияние блокаторов бета-адренорецепторов на выживаемость больных с СН. Так, величина корригированного относительного риска общей смертности при применении блокаторов бета-адренорецепторов регрессировала на 26,1%, при использовании статинов — на 30,6%, а при комбинированном назначении — на 48,3%. Более того, оказалось, что раннее применение статинов после проведения коронарных интервенционных вмешательств способствует существенному снижению летальности от манифестации СН (Cleland J. G. et al., 2005; Lipinski M. J. et al., 2006). В исследовании SCD-HeFT, включавшем 2521 пациента с СН II–III функционального класса (ФК) (по New York Heart Association/NYHA) и ФВ ЛЖ ≤35%, смертность достоверно ниже не только у всех больных, принимавших статины (HR=0,70; 95% CI=0,58–0,83), но и в селективно отобранных когортах пациентов: с ишемической кардиопатией (HR=0,69; 95% CI=0,56–0,86), неишемической кардиопатией (HR=0,67; 95% CI=0,47–0,96), с имплантируемым дефибриллятором/кардиовертером (HR=0,66; 95% CI=0,46–0,95) и без такового (HR=0,71; 95% CI=0,57–0,87), с СН II ФК (HR=0,62; 95% CI=0,48–0,79) и СН III ФК (HR=0,79; 95% CI=0,61–1,03) (Dickinson M. G. et al., 2007).

Однако впервые принципиальная возможность улучшения выживаемости больных с предсуществующей СН, развившейся вследствие инфаркта миокарда, при раннем назначении статинов показана в специально спланированном РКИ (Multicenter Study for Aggressive Lipid-Lowering Strategy by HMG-CoA Reductase Inhibitors in Patients With Acute Myocardial Infarction) (Sakamoto T. et al., 2006). Впоследствии в испытании TNT (Treating to New Targets) в когорте больных с документированной ИБС (n=10 001) на протяжении 4,9 года наблюдения аторвастатин продемонстрировал дозозависимую способность к редукции частоты госпитализаций, ассоциированных с прогрессированием СН (2,4% в группе высокой дозы [80 мг/ сут] против 3,3% в группе низкой дозы [10 мг/сут] аторвастатина; HR=0,74; 95% CI=0,59–0,94; p=0,0116) (Khush K. K. et al., 2007). Вместе с тем необходимо отметить, что согласно дизайну исследования TNT пациенты с СН III–IV ФК по NYHA и ФВ ЛЖ менее 30% исключались из числа обследованных. Однако при этом у 7,5% пациентов из группы высокой дозы аторвастатина и у 8,1% больных из группы низкой дозы имели место анамнестические признаки наличия мягкой и умеренной СН еще на скрининге. Дополнительный анализ результатов исследования позволил установить, что высокая доза аторвастатина была также более эффективна в отношении редукции частоты госпитализаций, ассоциированных с прогрессированием СН, даже у пациентов с уже существующей СН I–II ФК по NYHA (снижение риска составило 41% против 13% в группах больных с и без СН соответственно) (табл. 1). Исследователи пришли к выводу о том, что позитивный эффект аторвастатина скорее всего не связан с общим снижением количества ишемических кардиоваскулярных событий, а скорее ассоциируется с редукцией плазменной концентрации ХС ЛПНП. Так, в целом каждые 0,6% снижения риска госпитализаций от СН соответствуют регрессу плазменного пула ХС ЛПНП на 1 мг/дл (на 0,259 ммоль/ л) (p=0,007).

Таблица 1

Частота госпитализаций, ассоциированных с возникновением или прогрессированием СН, у пациентов с документированной ИБС в исследовании TNT (Treating to New Targets)

Примечание. р — критерий достоверности различий между группами.

Тем не менее авторы испытания полагают, что отсутствие прямой корреляции между этими показателями в группе больных, получавших высокую дозу аторвастатина (80 мг/сут), свидетельствует о влиянии других качеств (плейотропных?) препарата. При этом по данным A.S. Go и соавторов (2006) использование статинов у больных с СН (n=24 598) не только позволяет добиться существенного снижения риска госпитализаций по поводу СН (HR=0,79; 95% CI=0,74–0,85), но и приводит к 24% снижению риска наступления смертельного исхода (HR=0,76; 95% CI=0,72–0,80), что рассматривается как класс-специфический эффект препаратов.

Таким образом появилась возможность связать влияние статинов в отношении редукции кардиоваскулярных ишемических событий с частотой манифестации СН или риском ее прогрессирования. Тем не менее предпринимались попытки оценить перспективы использования терапевтического потенциала статинов в когорте больных с СН неишемической этиологии. Так, T. B. Horwich и соавторы (2004) проанализировали результаты лечения 551 больного с тяжелой СН (ФВ ЛЖ ≤40%, средняя величина ФВ ЛЖ=25%), среди которых 55% имели дисфункцию ЛЖ неишемического происхождения. Авторы установили, что одногодичная выживаемость, не связанная с ургентной трансплантацией сердца, была достоверно выше в группе пациентов, получавших статины, по сравнению с лицами, не принимавшими этот класс лекарственных средств, как в когорте больных с СН ишемического происхождения (80% против 57%; HR=0,35; 95% CI=0,19–0,62), так неишемической природы заболевания (90% против 71%; HR=0,27; 95% CI=0,11–0,69). Даже после статистической коррекции в отношении пола, возраста, наличия ИБС, сахарного диабета, плазменного уровня липидов, гемоглобина, креатинина и ФК СН использование статинов оставалось независимым предиктором повышения выживаемости пациентов (HR=0,41; 95% CI=0,18–0,94). Аналогичные результаты получены и в других РКИ (Folkeringa R. J. et al., 2006; Go A. S. et al., 2006), в том числе касающихся пациентов пожилого и старческого возраста (Foody J. M. et al., 2006).

Необходимо отметить тот факт, что во многих наблюдениях назначение статинов при выписке из стационара рассматривалось как одна из важнейших составляющих в модуляции не только кардиоваскулярного риска, но и риска общей смертности и прогрессирования СН (Ray J. G. et al., 2005; Sola S. et al., 2005; Anker S. D. et al., 2006; Foody J. M. et al., 2006; Go A. S. et al., 2006). Вместе с тем многие из этих испытаний не были специально спланированы для изучения влияния статинов на твердые конечные точки у больных с СН, а носили зачастую ретроспективный характер. Так, J. M. Foody и соавторы (2006) фактически использовали национальный регистр 61 939 пациентов пожилого и старческого возраста, госпитализированных с диагнозом СН. В последующий анализ были включены данные о больных, имеющих противопоказания к назначению статинов (n=54 960), и лиц, получавших лечение этим классом лекарственных средств, из которых только 16,7% сохранили приверженность к приему статинов после выписки. Используя пропорциональную модель Кокса, авторы пришли к заключению о том, что применение статинов сопровождается существенной редукцией смертности на протяжении первого года и последующих трех лет лечения (HR=0,80; 95% CI=0,76–0,84 и HR=0,82; 95% CI=0,79–0,85 соответственно). Интересно, что исследователи подчеркивают тот факт, что наиболее выраженный позитивный эффект статинов отмечали у больных с СН с наименьшей величиной ХС ЛПНП, достигнутой в результате лечебных мероприятий (Foody J. M. et al., 2006). С другой стороны, это противоречие, вероятно, является кажущимся, поскольку на частоту ишемических событий может оказывать влияние не столько этиология СН, сколько само ее наличие. Так, в РКИ SOLVD (the Studies Of Left Ventricular Dysfunction) 11,4% пациентов с СН неишемической этиологии были госпитализированы с диагнозом инфаркт миокарда или впервые возникшая стенокардия (Hedrich O. et al., 2004). В этой связи возможность редукции частоты кардиоваскулярной смертности, в том числе и ассоциированной с СН, при использовании статинов у пациентов с неишемической природой дисфункции ЛЖ выглядит не столь уж неправдоподобной. При этом плейотропные эффекты этого класса лекарственных средств рассматриваются в качестве одних из наиболее реальных кандидатов для объяснения механизмов улучшения клинических исходов у этой категории больных. Так, A. S. Go и соавторы (2006) установили, что использование статинов может быть эффективным как у пациентов с ишемической этиологией СН, так и у больных с СН неишемической природы. По данным Heart Protection Study снижение ХС ЛПНП не только способствует редукции общего количества кардиоваскулярных событий, но и ассоциируется с уменьшением плазменной концентрации N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (N-terminal pro-brain natriuretic peptide/NT-proBNP) — мощного и чувствительного прогностического маркера формирования и прогрессирования СН и ИБС (Maisel A. S. et al., 2002; Jernberg T. et al., 2004; Emberson J. R. et al., 2007). При этом редукция плазменного пула ХС ЛПНП сопровождалась пропорциональным 14% снижением риска госпитализации и смертности от СН (95% CI=0–25) (Emberson J. R. et al., 2007).

Таким образом, возможность негативного влияния статинов на выживаемость больных с СН посредством редукции ХС ЛПНП в большинстве РКИ не подтверждается, а для оценки клинической значимости плейотропных эффектов этого класса препаратов необходимы специально спланированные испытания.

ЛИПОПОЛИСАХАРИД-ИНДУЦИРОВАННАЯ ЭНДОТОКСИЧНОСТЬ И ГИПОЛИПИДЕМИЯ ПРИ СН

Гиперлипидемия является документированным фактором риска возникновения любых кардиоваскулярных событий. Однако снижение плазменной концентрации как общего холестерина, так и ХС ЛПНП рассматриваются в качестве негативного прогностического фактора у пациентов с СН любой этиологии (Horwich T. B. et al., 2002). M. Rauchhaus и соавторы (2000) полагают, что ассоциация между редукцией вероятности выживания больных с СН и снижением плазменного уровня липидов может быть объяснена связыванием молекулы липопротеина липополисахаридным (ЛПС) комплексом, абсорбирующимся через стенку кишечника при критическом замедлении кровотока в ней. Гипотеза исходит из представления о том, что причиной провоспалительной активации, ассоциированной с гиперпродукцией фактора некроза опухоли альфа (ФНО) и ряда других провоспалительных цитокинов и приводящей к ухудшению эволюции СН, является персистенция в плазме крови ЛПС комплекса стенки грамотрицательных бактерий, составляющих биоценоз кишечника. Предполагается, что вызванная ЛПС-комплексом провоспалительная активация ассоциируется с прогрессирующим ремоделированием сердца и сосудов, формированием метаболической миопатии, снижением функциональной активности пациента, редукцией ФВ ЛЖ, объемного капиллярного кровотока в паренхиматозных органах и кишечнике, а также уменьшением суточного диуреза. В этой связи снижение плазменного пула общего холестерина, отражающего интенсивность провоспалительной активации, может быть рассмотрено как маркер негативной эволюции дисфункции миокарда. Однако эта концепция принимается далеко не всеми исследователями. Так, M. Christ и соавторы (2006) обследовали 422 пациента с дилатационной кардиомиопатией и ФВ ЛЖ менее 32% с клиническими признаками СН. Авторы пришли к заключению о том, что низкий уровень плазменной концентрации общего холестерина не является независимым фактором риска неблагоприятного прогноза, а зависит от тяжести кардиального ремоделирования. С другой стороны, снижение плазменного уровня общего холестерина ассоциируется не только с редукцией массы тела, плазменной концентрацией альбумина и формированием кахексии, но и часто сопровождается печеночно-клеточной недостаточностью с элевацией билирубина, трансаминаз и гаммаглутамилтранспептидазы (Batin P. et al., 1995; May H. T. et al., 2006). Причем гиполипидемия связывается именно с прогрессирующим нарушением печеночной функции — известным фактором риска наступления неблагоприятного клинического исхода у пациентов с СН (Horwich T. B. et al., 2002).

Таким образом, гиполипидемия может не быть непосредственно связана с провоспалительной активацией и характеризовать тяжесть печеночной дисфункции при СН. Так, в ретроспективном испытании H. T. May и соавторов (2006) удалось установить, что в когорте больных с манифестной СН повышение частоты смерти тесно ассоциировалось с низким и очень высоким уровнем плазменной концентрации общего холестерина, а ХС ЛПНП является независимым прогностическим индикатором тяжести заболевания. При этом применение статинов способствовало увеличению вероятности выживания, а наиболее положительное действие от их назначения независимо от этиологии СН отмечали у пациентов с умеренной гиперлипидемией. Это утверждение нашло свое подтверждение в исследовании S. Sola и соавторов (2006). Авторы рандомизировали 108 пациентов с ФВ ЛЖ ≤35% и СН III ФК по NYHA, развившейся вследствие неишемических причин, в две группы: получающих аторвастатин (20 мг/сут) и плацебо. Интересно, что исходный уровень ХС ЛПНП плазмы крови был ниже того, который рекомендован как целевой National Cholesterol Education Program (Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, 2001). Анализ полученных данных показал, что аторвастатин способен существенным образом улучшить геометрические и контрактильные характеристики ЛЖ, а также снизить величину ФК СН и плазменный пул некоторых маркеров неблагоприятного исхода (табл. 2). Это позволило авторам предположить, что позитивное влияние аторвастатина является результатом реализации плейотропных влияний.

Таблица 2

Влияние аторвастатина на структурно-функциональные характеристики ЛЖ, ФК СН, провоспалительную активацию и прооксидантную активность у больных с СН неишемической этиологии

Примечания: ИММ ЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка, КДР — конечно-диастолический размер ЛЖ, КСР — конечно-систолический размер ЛЖ, С-РП — С- реактивный протеин, ИЛ — интерлейкин, ФНО-R2 — рецептор 2-го типа к ФНО, СДО — супероксиддисмутаза.

Напротив, B.E. Bleske и соавторы (2006) не смогли продемонстрировать ассоциацию между гиполипидемическим эффектом высокой дозы аторвастатина и регрессом биомаркеров СН у больных с СН II ФК и ФВ <40% на протяжении 12 нед наблюдения. По мнению K. Ramasubbu и D.L. Mann (2006), нет оснований полагать, что плейотропные качества статинов могу иметь клиническое значение, поскольку серьезные подтверждения этого отсутствуют, а большинство эффектов этих лекарственных средств объясняется их гиполипидемическим потенциалом. В этой связи статины должны быть рекомендованы для пациентов с СН, которая является следствием ИБС и ассоциирована с гиперлипидемией, как того и требуют клинические рекомендации (Hunt S.A. et al., 2005). С другой стороны, индуцируемое статинами снижение ХС ЛПНП и общего холестерина, вероятно, безопасно для всех больных с СН вне зависимости от ее этиологии и без кахексии. В целом гиполипидемический эффект статинов не рассматривается как основная причина, приводящая к прогрессированию дисфункции миокарда.

СТАТИНЫ и ДЕФИЦИТ КОЭНЗИМА Q10

В настоящее время установлено, что дефицит внутриклеточного коэнзима Q10 (убихинона) сопровождается тяжелыми метаболическими нарушениями в различных органах и тканях, в том числе и в кардиомиоцитах (Sander S. et al., 2006). Известно, что при СН высоких ФК уровень коэнзима Q10 существенно снижается, хотя механизм этого процесса до конца не ясен (Soja A. M., Mortensen S. A., 1997; Weant K. A., Smith K. M., 2005). Известны также случаи формирования кардиомиопатий дилатационного типа при грубых дефектах синтеза убихинона (Rauchová H. et al., 1995). В свою очередь статины, блокируя синтез холестерина в печени на уровне мевалоната, одновременно препятствуют продукции и Q10, что сопровождается снижением его плазменной концентрации (Folkers K. et al., 1990). Предполагается, что статины могут обладать потенциально негативным влиянием в отношении как минимум кардиомиоцитов, опосредуемым редукцией убихинона (Watts G. F. et al., 1993; Strey C. H. et al., 2005). С другой стороны, о глубине депрессии синтеза этого коэнзима можно судить по степени снижения ХС ЛПНП, поскольку между указанными процессами существует тесная корреляционная взаимосвязь (Bleske B. E. et al., 2001; Berthold H. K. et al., 2006). Сведения о негативных последствиях при применении статинов, реализуемых через индукцию дефицита убихинона, чрезвычайно ограничены. В единственном метаанализе, проведенном S. Sander и соавторами (2006), установлено, что экзогенное введение коэнзима Q10 действительно способствует повышению тотальной контрактильной функции миокарда ЛЖ у больных с СН. Однако не ясно, реализуется ли клинически значимый дефицит убихинона при применении статинов в рекомендованных дозах. Какие-либо сведения на этот счет отсутствуют.

МЕХАНИЗМЫ РЕАЛИЗАЦИИ ПЛЕЙОТРОПНЫХ ЭФФЕКТОВ СТАТИНОВ ПРИ СН

Многочисленными исследованиями в когортах больных с сохраненной и нормальной насосной функцией ЛЖ установлено, что статины способны реализовывать клинически значимый противовоспалительный эффект, который благоприятно сказывается на выживаемости в целом (Chan A. W. et al., 2002; Kinlay S. et al., 2003; Niessner A. et al., 2006). Патогенетический механизм этого явления основан прежде всего на ингибировании внутриклеточного фактора транскрипции κВ, активатора протеина 1, а также белков Rho и Rac (Jain M. K., Ridker P. M., 2005) с последующим ограничением продукции провоспалительных цитокинов (в том числе и С-РП, ИЛ-8), а также молекул клеточной адгезии, хемокинов и хемоаттрактантов (Ridker P. M. et al., 2001; Jain M. K., Ridker P. M., 2005). Более того, обнаружено, что статины, назначаемые в первые часы после инфаркта миокарда, достоверно снижают плазменный пул лейкоцитов. При этом именно у этих пациентов больше клинической пользы от применения статинов по сравнению с теми больными, у которых исходный пул лейкоцитов был нормальный и не подвергался модуляции в процессе лечения (Stewart R. A. et al., 2005). Необходимо отметить, что у больных с документированной СН повышение уровня лейкоцитов в крови рассматривается как независимый предиктор высокого риска наступления смертельного исхода (Lipinski M. J. et al., 2006).

В многочисленных исследованиях, проведенных ранее, уже была установлена возможность контроля за продукцией провоспалительных цитокинов у больных с СН посредством назначения статинов (Mozaffarian D. et al., 2005; Sola S. et al., 2005; Tousoulis D. et al., 2005a). Так, S. Sola и соавторы (2005) обнаружили, что статины способны снижать уровни ИЛ-6, С-РП, рецептора 2-го типа к ФНО. Причем аналогичный результат статины демонстрируют у пациентов с СН независимо от ее этиологии (Ferns G. A., 2003; Mozaffarian D. et al., 2005; Sola S. et al., 2006).

Повышение выживаемости больных с септическим шоком после назначения статинов рассматривается многими исследователями как одно из наиболее достоверных доказательств наличия клинически значимых плейотропных свойств этого класса лекарственных веществ (Hackam D. G. et al., 2006). При этом необходимо отметить и то, что у большинства больных этой категории исходный уровень липидов в крови был субнормальный и это не только не явилось ограничением для использования статинов, но и впоследствии не рассматривалось как принципиальный фактор ограничения выживаемости (Liappis A. P. et al., 2001). Вместе с тем существуют и прямо противоположные аргументы. Так, в проспективном популяционном исследовании, включающем 3415 больных с внебольничной пневмонией, статины не продемонстрировали способность улучшать выживаемость, хотя исследователи и обнаружили снижение плазменного пула провоспалительных цитокинов (Majumdar S. R. et al., 2006). Можно предполагать, что плейотропные эффекты статинов необходимо рассматривать как значительные и существенные только для определенных клинических ситуаций.

Таким образом, обсуждение клинической значимости плейотропных эффектов статинов не сводится к пониманию механизмов реализации этих свойств, даже подтвержденных в эксперименте. По-видимому, в каждом конкретном случае придется приводить реальные клинические доказательства влияния плейотропных качеств статинов на твердые конечные точки.

ВЛИЯНИЕ СТАТИНОВ НА ЭНДОТЕЛИАЛЬНУЮ ФУНКЦИЮ У БОЛЬНЫХ с СН

У больных с СН дисфункция эндотелия тесно ассоциирована с нарушением пассивно-эластических качеств сосудистой стенки в зонах микро- и макроциркуляции (Mathier M. A. et al., 1998). При этом напряжение сдвига на эндотелии не способно стимулировать адекватную продукцию оксида азота, результатом чего является формирование недостаточности вазодилатации. С другой стороны, гиперлипидемия, гипергликемия, провоспалительная и нейрогуморальная активация и многие другие факторы способствуют манифестации дисфункции эндотелия, которая в свою очередь может приводить к ретенции липопротеинов в сосудистую стенку и усиливать процессы атерогенеза (Ross R., 1993). У больных с СН дисфункция эндотелия рассматривается как один из важнейших факторов, приводящих к нарушению объемного кровотока в зонах микроциркуляции, что ассоциируется не только с прогрессированием кардиоваскулярного ремоделирования и снижением эффективного почечного плазмотока, но и с возникновением и прогрессированием миопатии.

Установлено, что статины способны улучшать функцию эндотелия независимо от своего гиполипидемического эффекта. При этом повышение ответа артерий на вазодилатирующие стимулы обнаруживается уже не третий день лечения (John S. et al., 2005). Предполагается, что этот результат может быть объяснен ранней депрессией оксидантного стресса, снижением продукции провоспалительных цитокинов, повышением внутриклеточной активности антиоксидантной системы (Maack C. et al., 2003; Beckman J. A. et al., 2004; Landmesser U et al., 2005; Tousoulis D. et al., 2005a, c). В то же время результаты ограниченных по мощности исследований чрезвычайно противоречивы. Так, D. Tousoulis и соавторы (2005a) продемонстрировали существенное повышение ответа плечевой артерии на вазодилатирующий стимул после назначения аторвастатина больным с документированной СН. Напротив, B. E. Bleske и соавторы (2006) отметили отсутствие влияния статинов на функцию эндотелия у больных с СН, хотя противовоспалительный ответ на лечение авторы зарегистрировали.

Таким образом, реализация позитивного влияния статинов на эндотелиальную функцию пациентов с СН требует более четкого документирования в условиях специально спланированных клинических рандомизированных исследований.

АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ АКТИВНОСТЬ СТАТИНОВ

Клиническое значение нарушений коагуляционного потенциала при формировании дисфункции эндотелия хорошо установлено (Loscalzo J., 2001). Риск тромбоэмболических осложнений у больных с СН составляет 1–3% в год (Hunt S. A. et al., 2005). В то же время использование антикоагулянтов у больных с СН и сохраненным синусовым ритмом не ассоциировалось с повышением вероятности выживания и составляет предмет для дискуссии (Cleland J. G. et al., 2004). Существуют сведения о том, что статины способны приводить к уменьшению тромбогенного потенциала плазмы крови независимо от гиполипидемического эффекта (Casani L. et al., 2005). В эксперименте показано повышение синтеза оксида азота, ассоциированного с депрессией агрегации тромбоцитов, после назначения розувастатина (Schäfer A. et al., 2005). Способность статинов стимулировать фибринолиз у больных с СН была продемонстрирована D. Tousoulis и соавторами (2005b). В целом, возможность достижения улучшения выживаемости за счет оптимизации коагуляционного потенциала плазмы крови при применении статинов является дискутабельным вопросом.

ВЛИЯНИЕ СТАТИНОВ НА КОНТРАКТИЛЬНЫЕ КАЧЕСТВА МИОКАРДА у БОЛЬНЫХ с СН

Дисфункция ЛЖ является мощным предиктором смертности у пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями. Ранее было установлено, что применение статинов сопровождается реверсией гипертрофии ЛЖ и некоторым повышением систолической функции миокарда у больных с артериальной гипертензией и гиперлипидемией (Su S. F. et al., 2000), а также у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (Ohara Y. et al., 2005; Sola S. et al., 2006). По данным K. Node и соавторов (2003), уже 14-недельное применение статинов у пациентов с СН приводит к достоверному снижению величины ФК СН и увеличению ФВ ЛЖ. Предполагается, что в основе благоприятного влияния статинов на функцию миокарда лежит прежде всего их способность восстанавливать эффективный коронарный кровоток за счет реверсии эндотелиальной дисфункции, а также антипролиферативный эффект и плейотропный потенциал (Fuller S. J. et al., 1998; Bates K. et al., 2002; Nakagami H. et al., 2003; Tiefenbacher C. P. et al., 2004). Теоретические предположения явились основанием для проведения пилотного 6-месячного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования UNIVERSE (rosUvastatiN Impact on VEntricular Remodelling lipidS and cytokinEs), в котором приняли участие 86 больных с СН ишемической и неишемической этиологии II–IV ФК (NYHA) и ФВ ЛЖ менее 40% (Cleland J. G. et al., 2006). Анализ полученных данных явился сюрпризом для исследователей. Оказалось, что в процессе лечения розувастатином не обнаружено каких-либо изменений со стороны пространственной конфигурации полости ЛЖ, его размеров и ФВ ЛЖ.

СТАТИНЫ и АКТИВНОСТЬ АВТОНОМНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ с СН

Вариабельность сердечного ритма, во многом характеризующая активность автономной нервной системы, рассматривается как один из мощных предикторов неблагоприятного прогноза (Nolan J. et al., 1998; Lipinski M. J. et al., 2005). В экспериментальной модели СН статины продемонстрировали способность снижать активность ренин-ангиотензиновой и симпатоадреналовой систем и в том числе концентрацию ренина и норадреналина плазмы крови, а также приводить к восстановлению барорефлекторной чувствительности (Nickenig G. et al., 1999; Pliquett R. U. et al., 2003a, b). Кроме того, статины оказывают благоприятный эффект в отношении ограничения апоптоза адренергических рецепторов (Ito M. et al., 2004) и экспрессии рецепторов 2-го типа к ангиотензину II (Horiuchi M. et al., 2003; Saijonmaa O. et al., 2004; van der Harst P. et al., 2005). Получены данные о том, что статины у больных с СН способствуют оптимизации вариабельности сердечного ритма (Hamaad A. et al., 2005; Katircibasi M. T. et al., 2005) и вместе с блокаторами бета-адренорецепторов оказывают аддитивное влияние на выживаемость (Krum H. et al., 2007).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, несмотря на достаточно большое количество качественных исследований, посвященных терапевтическому потенциалу статинов у больных с СН, была необходимость проведения заранее спланированных РКИ, способных прояснить ситуацию вокруг и гиполипидемических рисков при лечении этим классов препаратов, и плейотропных эффектов. В этой связи большие ожидания исследователей были связаны с двумя большими проектами CORONA (Controlled rosuvastatin multinational study in heart failure) (Kjekshus J et al., 2005) и GISSI-HF (Tavazzi L. et al., 2004), в которых предполагается оценить результаты лечения розувастатином в дозе 10 мг/ сут пациентов с СН. В РКИ CORONA включались пациенты с документированной ИБС и СН (n=5016), а в GISSI-HF — с СН неишемического происхождения (n=7000). К сожалению, результаты РКИ CORONA, ставшие доступными осенью 2007 г., показали отсутствие достоверного позитивного влияния розувастатина на кардиоваскулярные исходы, оцененные как первичная комбинированная твердая точка (кардиоваскулярная смерть + инсульт + нефатальный инфаркт миокарда) (Hjalmarson Å., 2007; Masoudi F. A., 2007). При этом уровни ХС ЛПНП и С-РП снизились весьма значительно (Kjekshus J. et al., 2007). Вместе с тем розувастатин на протяжении 33 нед лечения привел к выраженному и достоверному снижению частоты госпитализации (табл. 3).

Таблица 3

Результаты исследования CORONA
(Controlled rosuvastatin multinational study in heart failure)

Таким образом, результаты последних клинических исследований, посвященных перспективам применения статинов у пациентов с СН, позволяют как минимум утверждать, что негативные последствия их широкого назначения являются надуманными. Высокая клиническая безопасность была еще раз подтверждена в ходе РКИ. Вместе с тем окончательного ответа на вопрос, насколько высок терапевтический потенциал плейотропных эффектов статинов, пока нет. Вероятно, все еще есть место для широкой дискуссии и продолжения клинических исследований.

ЛИТЕРАТУРА

• Anker S.D., Clark A.L., Winkler R. et al. (2006) Statin use and survival in patients with chronic heart failure — results from two observational studies with 5200 patients. Int. J. Cardiol., 112(2): 234–242.
• Aronow W.S., Ahn C. (2002) Frequency of congestive heart failure in older persons with prior myocardial infarction and serum low-density lipoprotein cholesterol > or = 125 mg/dl treated with statins versus no lipid-lowering drug. Am. J. Cardiol., 90(2): 147–149.
• Bates K., Ruggeroli C.E., Goldman S., Gaballa M.A. (2002) Simvastatin restores endothelial NO-mediated vasorelaxation in large arteries after myocardial infarction. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 283(2): H768–H775.
• Batin P., Wickens M., McEntegart D. et al. (1995) The importance of abnormalities of liver function tests in predicting mortality in chronic heart failure. Eur. Heart J., 16(11): 1613–1618.
• Beckman J.A., Liao J.K., Hurley S. et al. (2004) Atorvastatin restores endothelial function in normocholesterolemic smokers independent of changes in low-density lipoprotein. Circ. Res., 95(2): 217–223.
• Berthold H.K., Naini A., Di Mauro S. et al. (2006) Effect of ezetimibe and/or simvastatin on coenzyme Q10 levels in plasma: a randomised trial. Drug Saf., 29(8): 703–712.
• Bleske B.E., Nicklas J.M., Bard R.L. et al. (2006) Neutral effect on markers of heart failure, inflammation, endothelial activation and function, and vagal tone after high-dose HMG-CoA reductase inhibition in non-diabetic patients with non-ischemic cardiomyopathy and average low-density lipoprotein level. J. Am. Coll. Cardiol., 47(2): 338–341.
• Bleske B.E., Willis R.A., Anthony M. et al. (2001) The effect of pravastatin and atorvastatin on coenzyme Q10. Am. Heart J., 142(2): E2.
• Casani L., Sanchez-Gomez S., Vilahur G., Badimon L. (2005) Pravastatin reduces thrombogenicity by mechanisms beyond plasma cholesterol lowering. Thromb. Haemost., 94(5): 1035–1041.
• Chan A.W., Bhatt D.L., Chew D.P. et al. (2002) Early and sustained survival benefit associated with statin therapy at the time of percutaneous coronary intervention. Circulation, 105(6): 691–696.
• Christ M., Klima T., Grimm W. et al. (2006) Prognostic significance of serum cholesterol levels in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur. Heart J., 27(6): 691–699.
• Cleland J.G., Coletta A.P., Nikitin N.P., Clark A.L. (2006) Clinical trials update from the American College of Cardiology: Darbepoetin alfa, ASTEROID, UNIVERSE, paediatric carvedilol, UNLOAD and ICELAND. Eur. J. Heart Fail., 8(3): 326–329.
• Cleland J.G., Daubert J.C., Erdmann E. et al.; Cardiac Resynchronization-Heart Failure (CARE-HF) Study Investigators (2005) The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N. Engl. J. Med., 352(15): 1539–1549.
• Cleland J.G., Findlay I., Jafri S. et al. (2004) The Warfarin/Aspirin Study in Heart failure (WASH): a randomized trial comparing antithrombotic strategies for patients with heart failure. Am. Heart J., 148(1): 157–164.
• Cleland J.G., Swedberg K., Follath F. et al.; Study Group on Diagnosis of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology (2003) The EuroHeart Failure survey programme — a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis. Eur. Heart J., 24(5): 442–463.
• Cowburn P.J., Cleland J.G., Coats A.J., Komajda M. (1998) Risk stratification in chronic heart failure. Eur. Heart J., 19(5): 696–710.
• Dickinson M.G., Ip J.H., Olshansky B. et al.; SCD-HeFT Investigators (2007) Statin use was associated with reduced mortality in both ischemic and nonischemic cardiomyopathy and in patients with implantable defibrillators: mortality data and mechanistic insights from the Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT). Am. Heart J., 153(4): 573–578.
• Emberson J.R., Ng L.L., Armitage J. et al.; Heart Protection Study Collaborative Group (2007) N-terminal Pro-B-type natriuretic peptide, vascular disease risk, and cholesterol reduction among 20,536 patients in the MRC/BHF heart protection study. J. Am. Coll. Cardiol., 49(3): 311–319.
• Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (2001) Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA, 285(19): 2486–2497.
• Ferns G.A. (2003) Differential effects of statins on serum CRP levels: implications of recent clinical trials. Atherosclerosis, 169(2): 349–351.
• Folkeringa R.J., Van Kraaij D.J., Tieleman R.G. et al. (2006) Statins associated with reduced mortality in patients admitted for congestive heart failure. J. Card. Fail., 12(2): 134–138.
• Folkers K., Langsjoen P., Willis R. et al. (1990) Lovastatin decreases coenzyme Q levels in humans. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 87(22): 8931–8934.
• Foody J.M., Shah R, Galusha D. et al. (2006) Statins and mortality among elderly patients hospitalized with heart failure. Circulation, 113(8): 1086–1092.
• Fuller S.J., Gillespie-Brown J., Sugden P.H. (1998) Oncogenic src, raf, and ras stimulate a hypertrophic pattern of gene expression and increase cell size in neonatal rat ventricular myocytes. J Biol. Chem., 273(29): 18146–18152.
• Go A.S., Lee W.Y., Yang J. et al. (2006) Statin therapy and risks for death and hospitalization in chronic heart failure. JAMA, 296(17): 2105–2111.
• Hackam D.G., Mamdani M., Li P., Redelmeier D.A. (2006) Statins and sepsis in patients with cardiovascular disease: a population-based cohort analysis. Lancet, 367(9508): 413–418.
• Hamaad A., Sosin M., Lip G.Y., MacFadyen R.J. (2005) Short-term adjuvant atorvastatin improves frequency domain indices of heart rate variability in stable systolic heart failure. Cardiovasc. Drugs Ther., 19(3): 183–187.
• Hedrich O., Jacob M., Hauptman P.J. (2004) Progression of coronary artery disease in non-ischemic dilated cardiomyopathy. Coron. Artery Dis., 15(5): 291–297.
• Hjalmarson Å. (2007) Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure (CORONA) — Results of an outcomes trial in patients with ischemic heart disease and heart failure. American Heart Association 2007 Scientific Sessions; November 5, 2007; Orlando, FL. Late-breaking clinical trials 2.
• Hognestad A., Dickstein K., Myhre E. et al.; OPTIMAAL Investigators (2004) Effect of combined statin and beta-blocker treatment on one-year morbidity and mortality after acute myocardial infarction associated with heart failure. Am. J. Cardiol., 93(5): 603–606.
• Horiuchi M., Cui T.X., Li Z. et al. (2003) Fluvastatin enhances the inhibitory effects of a selective angiotensin II type 1 receptor blocker, valsartan, on vascular neointimal formation. Circulation, 107(1): 106–112.
• Horwich T.B., Hamilton M.A., Maclellan W.R., Fonarow G.C. (2002) Low serum total cholesterol is associated with marked increase in mortality in advanced heart failure. J. Card. Fail., 8(4): 216–224.
• Horwich T.B., MacLellan W.R., Fonarow G.C. (2004) Statin therapy is associated with improved survival in ischemic and non-ischemic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 43(4): 642–648.
• Hunt S.A., Abraham W.T., Chin M.H. et al.; American College of Cardiology; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American College of Chest Physicians; International Society for Heart and Lung Transplantation; Heart Rhythm Society (2005) ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): developed in collaboration with the American College of Chest Physicians and the International Society for Heart and Lung Transplantation: endorsed by the Heart Rhythm Society. Circulation, 112(12): e154–e235.
• Ito M., Adachi T., Pimentel D.R. et al. (2004) Statins inhibit beta-adrenergic receptor-stimulated apoptosis in adult rat ventricular myocytes via a Rac1-dependent mechanism. Circulation, 110(4): 412–418.
• Jain M.K., Ridker P.M. (2005) Anti-inflammatory effects of statins: clinical evidence and basic mechanisms. Nat. Rev. Drug Discov., 4(12): 977–987.
• Jernberg T., James S., Lindahl B. et al. (2004) Natriuretic peptides in unstable coronary artery disease. Eur. Heart J., 25(17): 1486–1493.
• John S., Schneider M.P., Delles C. et al. (2005) Lipid-independent effects of statins on endothelial function and bioavailability of nitric oxide in hypercholesterolemic patients. Am. Heart J., 149(3): 473.
• Katircibasi M.T., Canatar T., Kocum H.T. et al. (2005) Decreased heart rate recovery in patients with heart failure: effect of fluvastatin therapy. Int. Heart J., 46(5): 845–854.
• Khush K.K., Waters D.D., Bittner V. et al. (2007) Effect of high-dose atorvastatin on hospitalizations for heart failure: subgroup analysis of the Treating to New Targets (TNT) Study. Circulation, 115(5): 576–583.
• Kinlay S., Schwartz G.G., Olsson A.G. et al.; Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators (2003) High-dose atorvastatin enhances the decline in inflammatory markers in patients with acute coronary syndromes in the MIRACL study. Circulation, 108(13): 1560–1566.
• Kjekshus J., Apetrei E., Barrios V. et al.; CORONA Group (2007) Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N. Engl. J. Med., 357(22):2248–2261.
• Kjekshus J., Dunselman P., Blideskog M. et al.; CORONA Study Group (2005) A statin in the treatment of heart failure? Controlled rosuvastatin multinational study in heart failure (CORONA): study design and baseline characteristics. Eur. J. Heart Fail., 7(6): 1059–1069.
• Kjekshus J., Pedersen T.R., Olsson A.G. et al. (1997) The effects of simvastatin on the incidence of heart failure in patients with coronary heart disease. J. Card. Fail., 3(4): 249–254.
• Krum H., Bailey M., Meyer W. et al. (2007) Impact of statin therapy on clinical outcomes in chronic heart failure patients according to beta-blocker use: results of CIBIS II. Cardiology, 108(1): 28–34.
• Krum H., McMurray J.J. (2002) Statins and chronic heart failure: do we need a large-scale outcome trial? J. Am. Coll. Cardiol., 39(10): 1567–1573.
• Landmesser U., Bahlmann F., Mueller M. et al. (2005) Simvastatin versus ezetimibe: pleiotropic and lipid-lowering effects on endothelial function in humans. Circulation, 111(18): 2356–2363.
• Liappis A.P., Kan V.L., Rochester C.G., Simon G.L. (2001) The effect of statins on mortality in patients with bacteremia. Clin. Infect. Dis., 33(8): 1352–1357.
• Lipinski M.J., Martin R.E., Cowley M.J. et al. (2006) Effect of statins and white blood cell count on mortality in patients with ischemic left ventricular dysfunction undergoing percutaneous coronary intervention. Clin. Cardiol., 29(1): 36–41.
• Lipinski M.J., Vetrovec G.W., Gorelik D., Froelicher V.F. (2005) The importance of heart rate recovery in patients with heart failure or left ventricular systolic dysfunction. J. Card. Fail, 11(8): 624–630.
• Loscalzo J. (2001) Nitric oxide insufficiency, platelet activation, and arterial thrombosis. Circ. Res., 88(8): 756–762.
• Maisel A.S., Krishnaswamy P., Nowak R.M. et al.; Breathing Not Properly Multinational Study Investigators (2002) Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N. Engl. J. Med., 347(3): 161–167.
• Majumdar S.R., McAlister F.A., Eurich D.T. et al. (2006) Statins and outcomes in patients admitted to hospital with community acquired pneumonia: population based prospective cohort study. BMJ, 333(7576): 999.
• Masoudi F.A. (2007) Statins for ischemic systolic heart failure. N. Engl. J. Med., 357(22):2301–2304.
• Mathier M.A., Rose G.A., Fifer M.A. et al. (1998) Coronary endothelial dysfunction in patients with acute-onset idiopathic dilated cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol., 32(1): 216–224.
• May H.T., Muhlestein J.B., Carlquist J.F. et al. (2006) Relation of serum total cholesterol, C-reactive protein levels, and statin therapy to survival in heart failure. Am. J. Cardiol., 98(5): 653–658.
• Mozaffarian D., Minami E., Letterer R.A. et al. (2005) The effects of atorvastatin (10 mg) on systemic inflammation in heart failure. Am J Cardiol, 96(12): 1699–1704.
• Maack C., Kartes T., Kilter H. et al. (2003) Oxygen free radical release in human failing myocardium is associated with increased activity of rac1-GTPase and represents a target for statin treatment. Circulation, 108(13): 1567–1574.
• Nakagami H., Jensen K.S., Liao J.K. (2003) A novel pleiotropic effect of statins: prevention of cardiac hypertrophy by cholesterol-independent mechanisms. Ann. Med., 35(6): 398–403.
• Nickenig G., Bäumer A.T., Temur Y. et al. (1999) Statin-sensitive dysregulated AT1 receptor function and density in hypercholesterolemic men. Circulation, 100(21): 2131–2134.
• Niessner A., Steiner S., Speidl W.S. et al. (2006) Simvastatin suppresses endotoxin-induced upregulation of toll-like receptors 4 and 2 in vivo. Atherosclerosis, 189(2): 408–413.
• Node K., Fujita M., Kitakaze M. et al. (2003) Short-term statin therapy improves cardiac function and symptoms in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation, 108(7): 839–843.
• Nolan J., Batin P.D., Andrews R. et al. (1998) Prospective study of heart rate variability and mortality in chronic heart failure: results of the United Kingdom heart failure evaluation and assessment of risk trial (UK-heart). Circulation, 98(15): 1510–1516.
• Ohara Y., Hiasa Y., Hosokawa S. et al. (2005) Impact of hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibition on left ventricular remodeling in patients with acute anterior myocardial infarction after primary coronary angioplasty. Int. Heart J., 46(6): 987–995.
• Pliquett R.U., Cornish K.G., Peuler J.D., Zucker I.H. (2003a) Simvastatin normalizes autonomic neural control in experimental heart failure. Circulation, 107(19): 2493–2498.
• Pliquett R.U., Cornish K.G., Zucker I.H. (2003b) Statin therapy restores sympathovagal balance in experimental heart failure. J. Appl. Physiol., 95(2): 700–704.
• Ramasubbu K., Mann D.L. (2006) The emerging role of statins in the treatment of heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 47(2): 342–344.
• Rauchhaus M., Clark A.L., Doehner W. et al. (2003) The relationship between cholesterol and survival in patients with chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 42(11): 1933–1940.
• Rauchhaus M., Coats A.J., Anker S.D. (2000) The endotoxin-lipoprotein hypothesis. Lancet, 356(9233): 930–933.
• Rauchová H., Drahota Z., Lenaz G. (1995) Function of coenzyme Q in the cell: some biochemical and physiological properties. Physiol. Res., 44(4): 209–216.
• Ray J.G., Gong Y., Sykora K., Tu J.V. (2005) Statin use and survival outcomes in elderly patients with heart failure. Arch. Intern. Med., 165(1): 62–67.
• Ridker P.M., Rifai N., Clearfield M. et al.; Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study Investigators (2001) Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N. Engl. J. Med., 344(26): 1959–1965.
• Robinson J.G., Smith B., Maheshwari N., Schrott H. (2005) Pleiotropic effects of statins: benefit beyond cholesterol reduction? A meta-regression analysis. J. Am. Coll. Cardiol., 46(10): 1855–1862.
• Ross R. (1993) The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature, 362(6423): 801–809.
• Saijonmaa O., Nyman T., Stewen P., Fyhrquist F. (2004) Atorvastatin completely inhibits VEGF-induced ACE upregulation in human endothelial cells. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 286(6): H2096–H2102.
• Sakamoto T., Kojima S., Ogawa H. et al.; Multicenter Study for Aggressive Lipid-Lowering Strategy by HMG-CoA Reductase Inhibitors in Patients With Acute Myocardial Infarction Investigators (2006) Effects of early statin treatment on symptomatic heart failure and ischemic events after acute myocardial infarction in Japanese. Am. J. Cardiol., 97(8): 1165–1171.
• Sander S., Coleman C.I., Patel A.A. et al. (2006) The impact of coenzyme Q10 on systolic function in patients with chronic heart failure. J. Card. Fail., 12(6): 464–472.
• Scandinavian Simvastatin Survival Study Group (1994) Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 344(8934): 1383–1389.
• Schäfer A., Fraccarollo D., Eigenthaler M. et al. (2005) Rosuvastatin reduces platelet activation in heart failure: role of NO bioavailability. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25(5): 1071–1077.
• Scirica B.M., Morrow D.A., Cannon C.P. et al.; PROVE IT-TIMI 22 Investigators (2006) Intensive statin therapy and the risk of hospitalization for heart failure after an acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 study. J. Am. Coll. Cardiol., 47(11): 2326–2331.
• Sever P.S., Dahlöf B., Poulter N.R. et al.; ASCOT investigators (2003) Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 361(9364): 1149–1158.
• Soja A.M., Mortensen S.A. (1997) Treatment of congestive heart failure with coenzyme Q10 illuminated by meta-analyses of clinical trials. Mol. Aspects Med., 18(Suppl.): S159–S168.
• Sola S., Mir M.Q., Lerakis S. et al. (2006) Atorvastatin improves left ventricular systolic function and serum markers of inflammation in nonischemic heart. J. Am. Coll. Cardiol., 47(2): 332–337.
• Sola S., Mir M.Q., Rajagopalan S. et al. (2005) Statin therapy is associated with improved cardiovascular outcomes and levels of inflammatory markers in patients with heart failure. J. Card. Fail., 11(8): 607–612.
• Stewart R.A., White H.D., Kirby A.C. et al.; Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Investigators (2005) White blood cell count predicts reduction in coronary heart disease mortality with pravastatin. Circulation, 111(14): 1756–1762.
• Strey C.H., Young J.M., Molyneux S.L. et al. (2005) Endothelium-ameliorating effects of statin therapy and coenzyme Q10 reductions in chronic heart failure. Atherosclerosis, 179(1): 201–206.
• Su S.F., Hsiao C.L., Chu C.W. et al. (2000) Effects of pravastatin on left ventricular mass in patients with hyperlipidemia and essential hypertension. Am. J. Cardiol., 86(5): 514–518.
• Swedberg K., Cleland J., Dargie H. et al.; Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology (2005) Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005): The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J., 26(11): 1115–1140
• Tavazzi L., Tognoni G., Franzosi M.G. et al.; GISSI-HF Investigators (2004) Rationale and design of the GISSI heart failure trial: a large trial to assess the effects of n-3 polyunsaturated fatty acids and rosuvastatin in symptomatic congestive heart failure. Eur. J. Heart Fail., 6(5): 635–641.
• Tiefenbacher C.P., Friedrich S., Bleeke T. et al. (2004) ACE inhibitors and statins acutely improve endothelial dysfunction of human coronary arterioles. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 286(4): H1425–H1432.
• Tousoulis D., Antoniades C., Bosinakou E. et al. (2005a) Effects of atorvastatin on reactive hyperemia and inflammatory process in patients with congestive heart failure. Atherosclerosis, 178(2): 359–363.
• Tousoulis D., Antoniades C., Bosinakou E. et al. (2005b) Effects of atorvastatin on reactive hyperaemia and the thrombosis-fibrinolysis system in patients with heart failure. Heart, 91(1): 27–31.
• Tousoulis D., Antoniades C., Vassiliadou C. et al. (2005c) Effects of combined administration of low dose atorvastatin and vitamin E on inflammatory markers and endothelial function in patients with heart failure. Eur. J. Heart Fail., 7(7): 1126–1132.
• van der Harst P., Wagenaar L.J., Buikema H. et al. (2005) Effect of intensive versus moderate lipid lowering on endothelial function and vascular responsiveness to angiotensin II in stable coronary artery disease. Am. J. Cardiol., 96(10): 1361–1364.
• Watts G.F., Castelluccio C., Rice-Evans C. et al. (1993) Plasma coenzyme Q (ubiquinone) concentrations in patients treated with simvastatin. J. Clin. Pathol., 46(11): 1055–1057.
• Weant K.A., Smith K.M. (2005) The role of coenzyme Q10 in heart failure. Ann. Pharmacother., 39(9): 1522–1526.
• Yusuf S., Pepine C.J., Garces C. et al. (1992) Effect of enalapril on myocardial infarction and unstable angina in patients with low ejection fractions. Lancet, 340(8829): 1173–1178.

Адрес для переписки:
Березин Александр Евгеньевич
69121, Запорожье, а/я 6323
Запорожский государственный медицинский университет, кафедра внутренних болезней № 2