Новые возможности терапии пациентов с неалкогольным стеатогепатитом сублингвальной формой адеметионина

Актуальность проблемы

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — гетерогенная группа заболеваний, включающая изолированный стеатоз, стеатогепатит и фиброз, ассоциируемая со всеми компонентами метаболического синдрома (MС) и рассматриваемая как его печеночная манифестация. В то же время НАЖБП без МС отмечается в 20–40% случаев. Долгое время «болезнь-невидимка» не проявляется клинически.

Заболеваемость НАЖБП составляет 20–30% населения развитых стран и продолжает повышаться. Заболевание достигло масштабов эпидемии даже среди населения с низким риском его развития (в Китае — 15%, Японии — 14%). НАЖБП — самая распространенная причина хронических заболеваний печени (ХЗП) и увеличения социально-экономических затрат на лечение во многих развитых странах мира.

Растущее бремя заболевания повышает потребность в трансплантации печени, опережая количество случаев донорства органа. Основываясь на сведениях из баз данных по трансплантации печени в США, с 2004 г. количество взрослых пациентов с НАЖБП, ожидающих пересадки печени, почти утроилось, и сегодня заболевание является второй лидирующей причиной ХЗП среди взрослых, ожидающих трансплантацию печени в США (Ткач С.М. и соавт., 2017). Из-за эпидемии НАЖБП цирроз печени (ЦП), связанный с этим заболеванием, как ожидается, станет ведущим показанием для проведения трансплантации печени в ближайшие десятилетия.

Разработанная в США модель прогрессирования НАЖБП, риска развития ЦП, связанного с НАЖБП, и связанной с ними смертности оценены до 2030 г. Так, ожидается, что распространенность НАЖБП возрастет на 21%: с 83,1 млн (30% среди лиц в возрасте >15 лет и 25,8% — среди всех возрастов) в 2015 г. до 100,9 млн (33,5 и 28,4% соответственно) в 2030 г. В то же время количество случаев неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) увеличится на 63% — с 16,5 до 27 млн. Заболеваемость декомпенсированным ЦП повысится на 168%, частота гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) — на 137%. Ожидается, что рост смертности от заболеваний печени в 2030 г. составит 178%.

Частое сочетание НАЖБП с ожирением, сахарным диабетом (СД) 2-го типа, дислипидемией и МС обусловливает актуальность проблемы для любой медицинской специальности и позволяет рассматривать ее как мультидисциплинарную и общетерапевтическую. Нередко НАЖБП является первопричиной развития эндотелиальной дисфункции, определяющей сердечно-сосудистые риски у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), ишемической болезнью сердца и СД 2-го типа, хронической болезнью почек.

Появляются новые свидетельства того, что НАЖБП связана с другими хроническими заболеваниями, такими как синдром апноэ во сне, аденоматозные полипы толстого кишечника и колоректальный рак, остеопороз, синдром поликистозных яичников, псориаз и различные эндокринопатии.

У большинства пациентов с НАЖБП отмечают прогрессирующую форму заболевания печени — НАСГ, который может привести к развитию ЦП и его осложнений, включая ГЦК, особенно если ухудшаются метаболические факторы риска. Согласно опубликованному недавно обзору, 66% пациентов в возрасте >50 лет с СД 2-го типа или ожирением, как полагают, имеют НАСГ с выраженным фиброзом. Частота ГЦК, связанная с НАЖБП, повышается, и до 50% случаев может развиваться в отсутствие ЦП.

Более того, недавние данные свидетельствуют о том, что, вопреки существующей догме, простой стеатоз может прогрессировать до НАСГ и клинически значимого фиброза, поэтому большинство пациентов с НАЖБП подвержены риску прогрессирующего заболевания печени в долгосрочной перспективе (Харченко Н.В. и соавт., 2017).

Все вышеперечисленное делает проблему НАЖБП общетерапевтической, касающейся каждого врача. Стратегия менедж­мента этого состояния уходит в плоскость профилактики неинфекционных заболеваний и здорового образа жизни.

Факторы риска развития НАЖБП многочисленны. Классически заболевание ассоциировано с избыточной массой тела и ожирением, однако у 5–8% пациентов индекс массы тела (ИМТ) <25 кг/м². Чаще всего НАЖБП с нормальным ИМТ диагностируют в странах Азии. Худые пациенты с НАЖБП имеют клинически значимое нарушение толерантности к глюкозе, сниженный показатель адипонектина и определенный метаболический профиль с повышением частоты носительства PNPLA3-аллели.

В развитии НАЖБП могут иметь значение:

• дефицит пищевых антиоксидантов;
• повышенное потребление трансжирных кислот, приводящее к увеличению размеров печени с поражением ее по типу стеатогепатита и резистентности к инсулину;
• избыточное потребление фруктозы, в больших количествах присутствующей в безалкогольных напитках, которая истощает запасы АТФ в гепатоцитах и снижает чувствительность тканей к инсулину (ежедневное потребление фруктозы ассоциировано с повышением риска воспаления печени и ее фиброзирования);
• дефицит холина у женщин в менопаузальный период (ассоциирован с тяжелым фиброзом при НАЖБП);
• повышение уровня свободного тестостерона, провоцирующего риск развития НАЖБП у женщин среднего возраста (тестостерон может представлять новую терапевтическую мишень у пациентов с НАЖБП);
• нарушение кишечной микробиоты;
• генетические особенности (отмечена существенная связь локуса PNPLA3 с НАЖБП и повышенная экспрессия микро-РНК 34а).

При изучении особенностей метаболизма холестерина при НАЖБП установлено, что, независимо от массы тела, его синтез повышен, а всасывание в кишечнике снижено, что может быть связано с дисбиозом кишечника, который в 100% случаев отмечают у пациентов с НАЖБП.

К факторам риска развития ГЦК при исходе НАЖБП относят мужской пол, СД, МС, дислипидемию, повышение гамма-глютамилтранспептидазы.

Для объяснения патогенеза НАСГ предложена теория «множественных ударов», включая развитие инсулинорезистентности, липотоксичности и оксидативного стресса, изменение профиля гормонов — регуляторов жирового обмена (лептина, адипонектина и др.).

Доказана также роль кишечной микрофлоры, которая опо­средованно, вследствие попадания липополисахаридов грам­отрицательных бактерий в портальный кровоток, активирует через Toll-подобные рецепторы 4-го типа иннатный иммунный ответ и приводит к развитию воспаления и активации продукции фиброзного матрикса. Комбинация слизеразрушающих бактерий Akkermansia и уменьшение количества противомикробных пептидов инициируют воспаление в жировой ткани и приводят к прогрессированию НАЖБП посредством бактериальной транслокации.

Изучается роль инфламмасом (цитозольных мультипротеиновых комплексов) в развитии НАЖБП. Через активацию провоспалительных цитокинов они способны вызывать каскад патофизиологических реакций воспаления в печени. Дефицит инфламмасомы NLRP3 ассоциирован с развитием НАЖБП (Харченко Н.В. и соавт., 2017).

В последнее время в патогенезе НАЖБП изучена роль инкретинов, в частности глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и глюкагоноподобного пептида (ГПП)-1, учитывая их влияние на постпрандиальную секрецию инсулина. Установлено нарушение гомеостаза глюкозы, снижение секреции ГПП-1 и значительное повышение секреции глюкагона, что подтверждает патогенетический аспект дисрегуляции секреции ГПП-1 в развитии НАЖБП.

Определенная роль в реализации отдельных механизмов патогенеза НАЖБП принадлежит внутриядерным рецепторам. В настоящее время открыто более 200 ядерных рецепторов, 80 из которых имеют лиганды. Фарнезоидный Х-рецептор (farnesoid X receptor — FXR) — рецептор желчных кислот, экспрессируемый в печени, кишечнике, почках и жировой ткани, является регулятором большого числа генов, ответственных за синтез и транспорт желчных кислот, метаболизм липидов и гомеостаз глюкозы. FXR также контролирует метаболизм глюкозы и гликогенолиз в печени, «метаболическую память» гепатоцита, чувствительность к инсулину периферических тканей (поперечно-полосатых мышц и жировой ткани).

Имеет место теория эндотоксинопосредованного повышения перекисного окисления липидов в реализации нарушений липидного метаболизма при НАЖБП — «теория трех толчков» М. Карнейро де Мура (2001): 1-й толчок — активация процессов перекисного окисления липидов, 2-й — экспрессия системы цитохрома 450, 3-й — нарушение микробного сообщества в толстом кишечнике (эндотоксинопосредованное повышение перекисного окисления липидов).

НАСГ — основной предиктор прогрессирующего фиброза и его возможной трансформации в ЦП. Снижение содержания коллагена в печени больных НАСГ обусловливает отмечаемое у них ускоренное эпигенетическое старение (Харченко Н.В. и соавт., 2017).

По результатам стандартных лабораторных методов обследования у пациентов отмечают повышенные уровни аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ). Соотношение АсАТ/АлАТ обычно <1,0. У 10% больных НАСГ показатели АлАТ и АсАТ могут соответствовать верхней границе нормы. Патологический уровень ферритина при нормальном уровне насыщения трансферрином указывает на необходимость исключения НАСГ.

Результаты методов визуальной диагностики подтверждают накопление жира в печени: магнитно-резонансная томография имеет количественную ценность, но не дает возможности дифференцировать НАСГ и алкогольный стеатогепатит; ультразвуковое исследование обычно представляет собой скрининг на наличие жирового гепатоза без выявления этиологического фактора НАЖБП. Ни один из методов визуальной диагностики не дает возможности идентифицировать отложение жира в печени, если оно составляет <33%. Специализированные визуальные методы — эластометрия, позитронно-эмиссионная томография — малодоступны. Биопсию печени проводят в случаях диагностической неуверенности и у пациентов с повышенным риском прогрессирования фиброза печени.

Новый метод количественной оценки степени фиброза путем определения пропорциональной площади коллагена в биоптатах печени позволяет выявлять перицеллюлярный фиброз. Установлено, что пропорциональная площадь фиброза, определенная на основании уровня коллагена, является независимым предик­тором отсроченного исхода у пациентов с НАЖБП (Харченко Н.В. и соавт., 2017).

Терапия НАСГ включает комплекс меро­приятий, направленных прежде всего на устранение факторов риска развития составляющих МС (сердечно-сосудистых заболеваний, СД, АГ, ожирения), снижение активности воспаления и предотвращение накопления жирных кислот в печени (коррекцию массы тела и дислипидемии, компенсацию углеводного обмена, устранение инсулинорезистентности).

Модификация образа жизни, гипохолестериновая диета и медикаментозная терапия — основные направления лечения пациентов с жировой болезнью печени.

В лечении пациентов с НАЖБП применяют препараты S-аденозилметионина (S-adenosyl-L-methionine — SAMe).

SAMe является важной, метаболически плейотропной молекулой, которая участвует во многих клеточных реакциях в качестве прекурсора синтеза глутатиона — основного внутриклеточного антиоксиданта и донора метильной группы, необходимого для метилирования нуклеиновых кислот, фосфолипидов, гистонов, биогенных аминов и белков. SАМе эффективно восполняет уровень митохондриального глутатиона печени и нормализует текучесть внутренней митохондриальной мембраны, имеющей жизненно важное значение для поддержания полноценной функции гепатоцитов и адекватного метаболизма у пациентов с НАСГ.

Снижение уровня адеметионина обусловливает снижение гепатопротекции и способствует поражению печени через каскад воспалительных реакций: активацию фактора некроза опухоли-α, трансформирующего фактора роста-p, интерлейкина-8, активных форм кислорода и продуктов перекисного окисления липидов, приводящих к стимуляции звездчатых клеток, фиброзу, дефициту ферментов пероксисомального β-окисления жирных кислот и его следствию — накоплению дикарбоновых кислот, отложению жирных кислот в митохондриях с развитием митохондриальной дисфункции и другим патологическим эффектам (Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И., 2014).

Синтез адеметионина угнетается при всех ХЗП, поэтому патогенетически обоснованным считается широкое применение SAMe с целью заместительной терапии, особенно на доклинических, часто бессимптомных, стадиях заболевания, когда изменения биохимических маркеров печени являются случайной находкой (при стеатозе), и при НАСГ минимальной и умеренной активности.

В ряде работ отечественных и зарубежных авторов показаны снижение уровня трансаминаз и уменьшение выраженности стеатоза у пациентов с НАЖБП на фоне приема SAMe.

Сублингвальная форма таблетки обеспечивает полноценное и прямое поступление адеметионина в плазму крови без снижения его активности, в отличие от применения обычных таблеток и капсул, проходящих через желудочно-кишечный тракт. R.D. Chiaie, I. Marini (2010) сделали вывод о том, что эффект диспергируемых в полости рта таблеток адеметионина сопоставим с его терапевтическими эффектами, отмечаемыми после внутримышечного введения. Показано, что всасывание адеметионина после сублингвального применения происходит на уровне подъязычного венозного сплетения, и это способствует достижению пиковой концентрации препарата в плазме крови в среднем в течение 1 ч 50 мин.

Это позволяет сделать вывод о том, что таблетки SAMe для суб­лингвального применения обеспечивают более высокие уровни биодоступности по сравнению с обычными кишечно-растворимыми таблетками в более короткий промежуток времени. Эта важная кинетическая дифференциация указывает на то, что препарат, диспергируемый в полости рта, способен действовать более быстро и в более низких дозах, и его профиль фармакологического действия больше схож с парентеральными формами адеметионина (рисунок).

Рисунок. Сравнительная динамика адеметионина в крови при применении сублингвальных и кишечно-растворимых таблеток: результаты двустороннего перекрестного исследования (Chiaie R.D., Marini I., 2010)

Объект и методы исследования

В исследовании, проведенном на базе гастроэнтерологического отделения кафедры гастроэнтерологии Харьковской медицинской академии последипломного образования, приняли участие 15 пациентов обоего пола (5 (33,3%) мужчин и 10 (66,6%) женщин) в возрасте 28–54 года (средний возраст — 45,4±12,3 года) с НАСГ умеренной активности с длительностью заболевания >1 года. Среди участников исследования избыточная масса тела отмечена у 6 (40%), СД 2-го типа — у 4 (26,7%), АГ — у 5 (33,3%).

Цель исследования — изучить клиническую эффективность и безопасность добавления к терапии у пациентов с верифицированным диагнозом НАСГ умеренной активности сублингвальной формы адеметионина (диетическая добавка АГЕПТА фармацевтической компании «ООО «ОмниФарма Киев»).

Критерии включения пациентов в исследование:

• верифицированный диагноз НАСГ умеренной активности;
• наличие проявлений МС (ожирение, СД 2-го типа, АГ, дислипидемия и др.);
• приверженность пациента лечению.

Критерии исключения из исследования:

• вирусный гепатит В и С;
• алкогольный анамнез;
• аутоиммунные поражения печени;
• наличие сопутствующей патологии в стадии субкомпенсации или декомпенсации;
• применение стеатогенных и гепатотоксичных препаратов;
• отсутствие у врача уверенности в приверженности пациента лечению.

Продолжительность наблюдения составила 14 дней в стационаре и в течение дальнейшего амбулаторного лечения. Все пациенты получали в дополнение к основной терапии АГЕПТА по 400 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки за 30 мин до еды, медленно рассасывая таблетку во рту до полного растворения.

Дизайн исследования предусматривал клинико-биохимические обследования, включающие оценку общего состояния и динамику жалоб, мониторинг печеночных проб, липидограмму и гликемический профиль, измерение массы тела, ИМТ, ультразвуковое исследование, в некоторых случаях — проведение фибротеста и эластометрии печени.

Оценку эффективности и безопасности лечения проводили посредством мониторинга субъективного состояния пациентов в течение периода наблюдения с анализом данных лабораторных и инструментальных методов исследований.

Результаты и их обсуждение

Одним из наиболее важных результатов стало благоприятное влияние лечения на клиническое течение и биохимические параметры при НАСГ.

Основными жалобами, предъявляемыми пациентами до лечения, были дискомфорт и ощущение тяжести в правом подреберье, слабость, проявления астеновегетативного синдрома (снижение трудоспособности, тревожность, плохой сон), нарушение стула с преобладанием запора.

В ходе лечения пациентов с НАСГ с добавлением сублингвальной формы АГЕПТА были купированы диспепсия и дискомфорт в правом подреберье, достигнуто улучшение общего состояния пациентов, уменьшились проявления астенического синдрома, повысилась работоспособность, что согласуется с данными рандомизированных клинических исследований о том, что SAMе является основным донором для реакций трансметилирования в центральной нервной системе и оказывает антидепрессивный эффект (Chiaie R.D., Marini I., 2010; Звягинцева Т.Д. и соавт., 2016; Ивашкин В.Т. и соавт., 2016).

При анализе динамики биохимических данных отмечена нормализация показателей цитолитического синдрома, выявлены положительные сдвиги липидного спектра.

По данным лабораторных исследований у всех больных НАСГ выявлен синдром цитолиза — повышение активности аминотрансфераз в плазме крови (АлАТ — 94,8±6,12 Ед./л, АсАТ — 92±8,6 Ед./л (р<0,001)).

Средние значения показателей, отражающих функциональное состояние печени — белковые фракции плазмы крови, щелочная фосфатаза, тимоловая проба — не превышали нормы. Отмечено незначительное повышение уровня общего билирубина и его фракций у 4 (26,7%) пациентов до 25,7±0,92 мкмоль/л.

Терапия оказывала благоприятное влияние на нормализацию липидного спектра крови, что проявилось статистически достоверным снижением уровня холестерина (6,28±0,31 и 4,81±0,30 до и после лечения соответственно), триглицеридов (1,95±0,62 и 1,58±0,45) и коэффициента атерогенности в 1,9 раза (таблица). Отмечена тенденция к уменьшению массы тела (ИМТ 36,18±2,61 и 33,27±3,43 соответственно; p<0,01).

Статистически значимые изменения отмечены на фоне терапии по показателям цитолитического синдрома (снижение АлАТ и АсАТ в 3,5 раза, общего билирубина — в 1,2 раза; статистически значимо снизилась тощаковая и постпрандиальная гликемия (p<0,05)).

Оценку безопасности проводили в течение всего периода наблюдения: нежелательных явлений не зарегистрировано. Приверженность пациентов лечению составила 100% в течение 14 дней лечения в стационаре.

Выводы

Представления о НАЖБП претерпели существенные изменения от «безобидного» стеатоза, связанного с перееданием, малоподвижным образом жизни, до воспалительных и фибротических изменений в печени при НАСГ. НАЖБП может быть причиной многих метаболических заболеваний и является печеночной составляющей МС.

АГЕПТА — эффективная диетическая добавка адеметионина для сублингвального применения, улучшающая показатели липидного и гликемического профиля у пациентов с НАСГ. АГЕПТА является физиологичным и безопасным средством, обладающим гепатопротекторным, метаболическим, гиполипидемическим, гипохолестеринемическим, антидепрессивным действием у пациентов с НАСГ, ассоциированным с компонентами МС (ожирение, СД, сердечно-сосудистая патология).

Сублингвальная форма адеметионина позволяет в ранние сроки лечения купировать клиническую симптоматику у пациентов и способствует нормализации биохимических показателей, что дает основание рассматривать АГЕПТА в качестве эффективного компонента комплексной патогенетической терапии НАСГ.

Список использованной литературы

• Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И., Глущенко С.В. (2014) Роль адеметионина в развитии и прогрессировании хронических заболеваний печени. Укр. мед. часопис, 3(101): 56–59 (http://www.umj.com.ua/article/74871).
• Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И., Харченко Н.В. (2016) Неалкогольная жировая болезнь печени. В кн.: Хронические заболевания печени. Типография «Мадрид», Харьков, с. 63–84.
• Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Жаркова М.С. и др. (2016) Неалкогольная жировая болезнь печени. В кн.: Алгоритмы диагностики и лечения в гепатологии. МЕДпресс-информ, Москва, с. 32–42.
• Карнейро де Мур М. (2001) Неалкогольный стеатогепатит. Клин. перспект. гастроэнтерол. гепатол., 2: 12–15.
• Ткач С.М., Юзвенко Т.Ю., Чеверда Т.Л. (2017) Современная фармакотерапия неалкогольной жировой болезни печени. Здоров’я України, 3(45): 60–63.
• Харченко Н.В., Скрыпник И.Н., Звягинцева Т.Д. (2017) Новости гепатологии 2017. Здоров’я України, 3(45): 12–15.
• Chiaie R.D., Marini I. (2010) SAMe orodispersibile. Vantaggi farmacocinetici e ruolo nel trattamento della depression. Med. Psicosom., 55(1): 5–13.

Адрес для переписки:
Звягинцева Татьяна Дмитриевна
61176, Харьков, ул. Амосова, 58
Харьковская медицинская академия
последипломного образования,
кафедра гастроэнтерологии

Получено 04.12.2017