Клініко-лабораторна оцінка ефективності аморфного нанокремнезему у хворих на цукровий діабет 2-го типу з неалкогольною жировою хворобою печінки

Вступ

Цукровий діабет (ЦД) — одна з найнебезпечніших неінфекційних патологій в світі. Згідно з даними Міжнародної діабетичної федерації (International Diabetes Federation — IDF), у 2015 р. зареєстровано 415 млн дорослих із ЦД, а за її прогнозом, у 2040 р. буде 642 млн хворих на ЦД (International Diabetes Federation, 2017). Водночас неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) уражує 17–46% дорослого населення країн Європи. Відповідно до рекомендацій Європейських асоціацій з вивчення печінки (European Association for the Study of the Liver — EASL), цукрового діабету (European Association for the Study of Diabetes — EASD) та ожиріння (European Association for the Study of Obesity — EASO), які базуються на рішеннях спеціальної конференції 2016 р., НАЖХП характеризується надмірним накопиченням жиру в печінці, що пов’язано з інсулінорезистентністю, наявністю стеатозу у понад 5% гепатоцитів. Хворі на ЦД 2-го типу становлять групу ризику щодо НАЖХП, характеризуються наявністю інсулінорезистентності, надмірної маси тіла, дисліпідемії, підвищених рівнів ферментів печінки і прогресуванням стеатозу незалежно від індексу маси тіла (ІМТ). Згідно з рекомендаціями вищезгаданих асоціацій, протокол ведення пацієнтів із НАЖХП включає детальний збір анамнезу (наявність ЦД 2-го типу, вживання алкоголю), визначення антропометричних показників (ІМТ, окружність талії (ОТ)) та біохімічних даних (антитіл до вірусів гепатиту В і С, печінкових проб, рівня глюкози натще, глікозильованого гемоглобіну (HbA1c), індексу НОМА-IR, ліпідограми) (European Association for the Study of the Liver (EASL) et al., 2016).

Визначення ефективних методів лікування пацієнтів із ЦД 2-го типу та НАЖХП на сьогодні є невирішеним питанням і має бути спрямоване на зниження прогресування ураження печінки та запобігання ускладненням (Mazzella N. et al., 2014; Ratziu V. et al., 2015).

В Інституті хімії поверхні імені О.О. Чуйка Національної академії наук (НАН) України спільно з вітчизняними науково-медичними закладами вперше у світі розроблено, досліджено та впроваджено у медичну практику препарат сорбційно-детоксикаційної дії на основі нанокремнезему (Чуйко А.А. и соавт., 2003). Спільні дослідження науковців Інституту хімії поверхні імені О.О. Чуйка НАН України та НВ ТОВ «Житомирбіопродукт» дозволили створити детоксикаційний засіб на основі нанокремнезему у формі стабільної водної дисперсії, розробити промислову технологічну схему його виготовлення і випустити як харчовий продукт для спеціальних медичних цілей (Воронін Є.П. та співавт., 2016). Застосування методів сорбційної детоксикації в терапії хворих на ЦД було в центрі уваги й співробітників кафедри ендокринології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця (Боднар П.М., Дониш Р.М., 1988; Джарадат С.А.И., 2007). Експериментальне та клінічне обґрунтування методу ентеросорбції наведено в численних публікаціях (Ніколаєв В.Г., Гуріна Н.І., 2010).

Мета дослідження — клініко-лабораторна оцінка ефективності аморфного нанокремнезему у хворих на ЦД 2-го типу та НАЖХП.

Об’єкт і методи дослідження

Дослідження проводили на базі Київського міського клінічного ендокринологічного центру в період 2015–2017 рр. Обстежено 111 хворих обох статей віком 18–79 років.

Критеріями включення в дослідження були: наявність ЦД 2-го типу, вік понад 18 років, ІМТ ≥25 кг/м², застосування метформіну в монотерапії або в комбінації з іншими антигіперглікемічними препаратами.

Критерії виключення з дослідження: наявність антитіл до вірусів гепатиту В і С, зловживання алкоголем (споживання понад 30 та 20 г/добу алкоголю для чоловіків та жінок відповідно), застосування наркотичних засобів, період вагітності, наявність психічних захворювань, шкідливих умов праці, парентерального харчування, гемохроматозу, аутоімунного гепатиту, целіакії, хвороби Вільсона — Коновалова, гіпопітуїтаризму, гіпотиреозу, синдрому гіперкортицизму, вродженого дефіциту лізосомної кислої ліпази (хвороба Вольмана), ЦД 1-го типу, хвороби Крона.

Із дослідження виключено 6 пацієнтів у зв’язку з наявністю антитіл до вірусу гепатиту В (HBsAg) (n=1) та С (сумарні антитіла) (n=5). Серед 105 пацієнтів із ЦД 2-го типу були 81 жінка і 24 чоловіки віком 57,75±8,62 року. Тривалість ЦД 2-го типу в них становила 10,19±5,99 року.

У пацієнтів проведено збір анамнезу, визначення антропометричних показників, печінкових проб, коефіцієнта де Рітіса, рівнів гамма-глутамілтрансферази, лужної фосфатази, ліпідограми (загальний холестерин, тригліцериди, ліпопротеїди низької щільності, ліпопротеїди високої щільності, ліпопротеїди дуже низької щільності, коефіцієнт атерогенності), маркерів запального процесу (прозапальний цитокін фактор некрозу пухлини-α, С-реактивний білок), показників вуглеводного обміну (HbA1c, рівень глюкози в крові натще, індекс НОМА-IR).

Пацієнтів рандомізували на групи: основну (n=69) і групу порівняння (n=36). В основній групі для лікування НАЖХП застосовано аморфний нанорозмірний кремнезем у формі суспензії у дозі 60 мл 3 рази на добу через 1,5–2 год після їди/прийому ліків або за 1,5–2 год до їди/прийому ліків протягом 10 днів. Таким чином, у досліджуваній групі 34 пацієнти приймали один курс ентеросорбції і 35 — повторний курс ентеросорбції у тій самій дозі тривалістю 10 днів з перервою 2 тиж. Повторне обстеження пацієнтів проводили через 2,5–3 міс з моменту початку 1-го курсу ентеросорбції. Пацієнти групи порівняння отримували традиційну терапію. Усім хворим було рекомендовано дотримуватися режиму раціонального харчування та дозованого фізичного навантаження.

Остаточні результати отримано у 67 пацієнтів основної групи (33 і 34 відповідно за методами лікування) і 34 хворих групи порівняння. Для оцінки різниці кількісних показників використовували t-критерій Стьюдента та метод множинних порівнянь (критерій Данна). Статистично значущим вважали p<0,05.

Аморфний нанорозмірний кремнезем за фізико-хімічними властивостями є непористим, питома поверхня становить 300 м²/г і являє собою частинки сферичної форми діаметром ~10 нм (Воронін Є.П. та співавт., 2016). Нанокремнезем відповідає усім вимогам, встановленим для ентеросорбентів, а саме:

• нетоксичний (не руйнується до компонентів, які при всмоктуванні здатні прямо або опосередковано впливати на органи і системи);
• не травматичний для слизових оболонок;
• його евакуація з кишечнику відбувається без посилення процесів, які викликають диспептичні порушення;
• має високу сорбційну ємність стосовно компонентів хімусу, що видаляються;
• відсутність десорбції речовин в процесі евакуації і зміни рН середовища, здатної призвести до несприятливих проявів;
• зручна фармацевтична форма, що дає змогу застосовувати його протягом тривалого часу;
• відсутність негативних органолептичних властивостей сорбенту (Геращенко І.І., 2014).

За протеонектичними (білоксорбуючими) властивостями нанорозмірний кремнезем переважає більшість сучасних ентеросорбентів і, відповідно, володіє неспецифічною протеонектичною активністю, високою сорбційною ємністю щодо мікробів (10⁸–10¹⁰ мікробних тіл/г), незалежно від їх виду, та виявляє широкий адсорбційний спектр. Лікувальна дія сорбенту полягає у сорбції речовин, що беруть участь у гепато-, гемоентеральній циркуляції й утворюються у кишечнику при гідролізі їжі (Ніколаєв В.Г., Гуріна Н.І., 2010). Нанокремнезем у формі суспензії зручний для дозування, не розшаровується і стійкий до умов навколишнього середовища.

Результати та їх обговорення

Під впливом аморфного нанорозмірного кремнезему в основ­ній групі відмічено зниження показників аланінамінотрансферази (АлАТ) (р<0,001), аспартатамінотрансферази (АсАТ) (р<0,001) і загального білірубіну (ЗБ) (р<0,001) (рис. 1). Так, середнє значення АлАТ в основній групі до лікування сорбентом становило 29±2,1 Од/л, після лікування — 21±1,6 Од/л; АсАТ — 25±1,7 і 20±1,7 Од/л; ЗБ — 11,5±0,6 і 9±0,5 мкмоль/л відповідно. Середнє значення АлАТ в групі порівняння до лікування сорбентом сягало 22±4,01 Од/л, після лікування — 23,01±2,8 Од/л (статистично незначущо — р=0,6); АсАТ — 20,3±5,6 і 19,3±3,4 Од/л (статистично незначущо — р=0,8); ЗБ — 9,6±1,6 і 8,6±1,1 мкмоль/л відповідно (статистично значущо — р=0,038).

Згідно з проведеним статистичним аналізом за критерієм Стьюдента в основній групі визначено зниження рівня HbA1c (р=0,018) після лікування сорбентом (рис. 2). Середнє значення HbA1c в основній групі до лікування сорбентом становило 8,7±0,2%, після лікування — 8,16±0,2%; у групі порівняння — 9±0,2 і 8,8±1,5% відповідно (статистично значущо — р=0,026).

Рис. 1. Значення показників АлАТ, АсАТ, ЗБ в основній групі до та після лікування нанокремнеземом (через 3 міс)

Рис. 2. Рівень HbA1c в основній групі до та після лікування нанокремнеземом (через 3 міс)

Відповідно до виконаного статистичного аналізу за критерієм Стьюдента в основній групі визначено зменшення ОТ (р=0,006) і окружності стегон (ОС) (р=0,014) після лікування сорбентом (рис. 3). Середнє значення ОТ в основній групі до терапії сорбентом сягало 109±1,3 см, після лікування — 106±1,2 см, середнє значення ОС — 113±1,1 і 110±1,1 см відповідно; у групі порівняння — 106,4±10,31 і 106,4±11,38 см (статистично незначущо — р=0,692) та 109,3±9,7 і 110,8±9,6 см (статистично незначущо — р=0,143) відповідно.

Показники ліпідного обміну, маркерів запального процесу не досягли статистичної значущості як в групі порівняння, так і в основній групі.

Рис. 3. Показники ОТ і ОС в основній групі до та після лікування нанокремнеземом (через 3 міс)

Використано методику множинних порівнянь з метою визначення ефективності обраного методу лікування за критерієм Данна. Середні показники коефіцієнта де Рітіса в основній групі при застосуванні ентеросорбції протягом 10 днів становили 1,1±0,07 дня, при повторному курсі — 0,8±0,05 дня; у групі порівняння — 0,9±0,08 дня (рис. 4). Визначено вплив обраного методу лікування на показник коефіцієнта де Рітіса (співвідношення АсАТ/АлАТ) (р<0,001) через 3 міс після лікування за критерієм Крускала — Уолліса: у групі порівняння та ентеросорбції протягом 10 днів — Q=3,26 (р<0,01); у групі порівняння та повторного курсу ентеросорбції — Q=0,51 (р>0,05); у групі ентеросорбції протягом 10 днів та повторного курсу ентеросорбції — Q=3,77 (р<0,01). Тобто традиційна терапія та повторний курс ентеросорбції впливають на рівень коефіцієнта де Рітіса.

Рис. 4. Середні значення показника де Рітіса у групах дослідження через 3 міс після лікування нанокремнеземом

Ентеросорбція належить до еферентної терапії і є інтракорпоральним методом детоксикації, який ґрунтується на поглинанні та виведенні зі шлунково-кишкового тракту ендогенних або екзогенних токсинів, надмолекулярних структур та клітин з використання сорбентів (Ніколаєв В.Г., Гуріна Н.І., 2010). Згідно з даними EASL, EASD та EASO, перебіг НАЖХП у хворих на ЦД 2-го типу характеризується ризиком підвищення рівня печінкових проб і розвитку стеатогепатиту (European Association for the Study of the Liver (EASL) et al., 2016). Зниження показників АлАТ, АсАТ, ЗБ, коефіцієнта де Рітіса в основній групі пояснюється протизапальним ефектом нанокремнезему, оскільки з даних літератури відомо, що цей сорбент має неспецифічну протеонектичну властивість і використовується у комплексному лікуванні вірусного та токсичного гепатиту (Чуйко А.А. и соавт., 2003; Геращенко І.І., 2014). У хворих на ЦД 2-го типу в основній групі та групі порівняння виявлено компенсацію ЦД, що підтверджується даними літератури щодо гіпоглікемічного ефекту ентеросорбції (Чуйко А.А. и соавт., 2003). Окрім цього, у пацієнтів основної групи відбулося зниження показників ОТ і ОС, що може бути пов’язано з нормалізацією нервової та гуморальної регуляції апетиту через шлях кишечник — гіпоталамус. Зменшення цих показників є одним із критеріїв оцінки перебігу НАЖХП (European Association for Study of Liver; Asociacion Latinoamericana para el Estudio del Higado, 2015).

Висновки

Відповідно до результатів проведеного дослідження аморфний нанорозмірний кремнезем може бути рекомендований для лікування пацієнтів із ЦД 2-го типу і НАЖХП, оскільки він:

• має гепатопротекторний ефект, який проявляється зниженням показників АлАТ, АсАТ, ЗБ, коефіцієнта де Рітіса;
• сприяє компенсації ЦД на рівні не нижчому, ніж при традиційній терапії, оскільки зумовлює зниження рівня HbA1c;
• впливає на антропометричні показники, сприяючи зменшенню ОТ і ОС у хворих на ЦД 2-го типу.

Конфлікт інтересів

Конфлікту інтересів не має.

Джерела фінансування

Ця публікація не отримала фінансової підтримки від жодної державної, громадської або комерційної організації.

Список використаної літератури

• Боднар П.М., Дониш Р.М. (1988) Терапевтический эффект энтеросорбции при сахарном диабете. Тер. арх., 7: 17–21.
• Воронін Є.П., Носач Л.В., Пахлов Є.М. та ін. (2016) Cтворення стабільних водних дисперсій нанорозмірного кремнезему як сорбційно-детоксикаційного засобу медичного призначення. Поверхность, 8(23): 267–283.
• Геращенко І.І. (2014) Ентеросорбенти: лікарські засоби і дієтичні добавки. Ін-т хімії поверхні ім. О.О. Чуйка, Київ, 250 с.
• Джарадат С.А.И. (2007) Опыт применения Силикса в лечении стеатоза печени у больных сахарным диабетом типа 2. Науч. вест. Нац. мед. ун-та имени А.А. Богомольца, 2–3: 91–93.
• Ніколаєв В.Г., Гуріна Н.І. (2010) Сорбційні матеріали і механізми дії. Клін. еферентол., 4: 5–15.
• Чуйко А.А., Тертых В.А., Лобанов В.В. (2003) Структура и физико-химические свойства поверхности кремнезема. Медицинская химия и клиническое применение диоксида кремния. Наукова думка, Киев, 9–21.
• European Association for Study of Liver; Asociacion Latinoamericana para el Estudio del Higado (2015) EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J. Hepatol., 63(1): 237–264.
• European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO) (2016) EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J. Hepatol., 64(6): 1388–1402.
• International Diabetes Federation (2017) IDF diabetes atlas — 7^th edition (http://www.diabetesatlas.org/).
• Mazzella N., Ricciardi L.M., Mazzotti A., Marchesini G. (2014) The role of medications for the management of patients with NAFLD. Clin. Liver Dis., 18(1): 73–89.
• Ratziu V., Goodman Z., Sanyal A. (2015) Current efforts and trends in the treatment of NASH. J. Hepatol., 62(1 Suppl.): S65–S75.

Адреса для листування:
Марунчин Наталія Андріївна
01601, Київ, бульв. Тараса Шевченка, 13
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, кафедра ендокринології
E-mail: [email protected]

Одержано 11.05.2017