Прогностичне значення маркерів системного запалення для перебігу негоджкінських лімфом і хронічної лімфоцитарної лейкемії

Вступ

У структурі захворюваності на злоякісні хвороби крові в Україні частота лімфоїдних неоплазій із зрілих клітин становить 52,1%, зокрема негоджкінських лімфом (НГЛ) — 18,6%, хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ) — 22,4% (Новак В.Л. та співавт., 2016). В останні роки прогноз перебігу цих новоутворень значно покращився завдяки застосуванню сучасної поліхіміотерапії та біологічних препаратів. Так, понад половина пацієнтів із дифузною В-великоклітинною лімфомою (ДВВКЛ) можуть розраховувати на тривалу, вільну від хвороби виживаність у разі застосування терапії за схемами CHOP і R-CHOP, однак у ⅓ випадків виникає рецидив або рефрактерність до стандартної терапії (Friedberg J.W., 2011). Несприятливі прогностичні чинники перебігу НГЛ об’єднані в міжнародному прогностичному індексі (МПІ), проте наслідки хвороби в пацієнтів з ідентичними МПІ нерідко різняться. Тому наукові дослідження спрямовані на пошук нових прогностичних біомаркерів, які дозволили би в кожному випадку визначити ступінь ризику, створюючи підстави для індивідуально підібраної терапії (Zhao S. et al., 2016).

Вагому роль для росту й метастазування злоякісних пухлин має їх мікрооточення, клітини якого продукують прозапальні цитокіни, такі як інтерлейкін (ІЛ)-6, -1α, -8, G‐CSF/CSF3, CCL3 та ін. Встановлено, що рівні цитокінів у крові мають велике значення для прогнозування виживаності хворих на гематологічну неоплазію, зокрема на НГЛ і ХЛЛ (Yoon J.Y. et al., 2012; Zhao S. et al., 2016). Це зумовлено впливом цитокінів на проліферацію, диференціацію та міграцію пухлинних і стромальних клітин, а також на регуляцію комунікації між пухлиною і стромою та взаємодії пухлини з позаклітинним матриксом (Balkwill F., Mantovani A., 2001). Прозапальні цитокіни змінюють антикоагулянтні властивості ендотелію на прокоагулянтні (Lee A.Y., 2006), що сприяє утворенню в мікрооточенні пухлин депозитів фібрину, який забезпечує «риштування» для інвазійного росту злоякісних клітин (Boccaccio C., Comoglio P.M., 2009). Крім того, системна запальна відповідь у пацієнтів з лімфоїдною неоплазією є однією з причин розвитку анемії (анемія запалення, чи анемія хронічних хвороб), яка свідчить про несприятливий прогноз перебігу новоутворення (Hong J. et al., 2014; Барілка В.А. та співавт., 2015).

Слід відзначити, що зв’язки між рівнем цитокінів та виживаністю вивчають, зазвичай, у пацієнтів із окремими лімфоїдними неоплазіями, наприклад ДВВКЛ (Zhao S. et al., 2016). Щодо пацієнтів із різними типами зрілоклітинних лімфоїдних новоутворень, то таких досліджень не проводили, хоча це було б важливо для з’ясування універсального значення окремих цитокінів у прогнозуванні перебігу цієї категорії хвороб.

Мета дослідження — з’ясувати зв’язки між такими показниками системного запалення, як швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ), рівні фібриногену, ІЛ-6 і фактора некрозу пухлини (ФНП)-α у крові, та прогнозом перебігу В-клітинних НГЛ і ХЛЛ.

Об’єкт і методи дослідження

Обстежено 45 пацієнтів із лімфоїдними новоутвореннями зі зрілих В-клітин: 36 із НГЛ і 9 із ХЛЛ (26 чоловіків і 19 жінок; вік — 26–80 років, медіана — 60 років), 19 пацієнтів із вперше діагностованою хворобою.

Критеріями виключення з дослідження були: інфекційні чи інші запальні хвороби, тромбоз і тромбоемболія впродовж останніх 3 міс, лікування антикоагулянтами, хірургічні втручання чи променева терапія за останні 2 тиж.

Серед хворих на НГЛ більшість становили пацієнти з ДВВКЛ — 23 особи, в інших діагностовано лімфому з малих клітин — у 2, маргінальної зони — у 3, з клітин мантії — у 2, фолікулярну лімфому — у 2, лімфоплазмоцитарну лімфому (макроглобулінемія Вальденстрема) — у 4 пацієнтів.

Серед 30 хворих на НГЛ (після виключення 4 пацієнтів із лімфоплазмоцитарною лімфомою і 2 хворих із рецидивом) визначено І стадію хвороби — у 4 (13,3%), II — у 8 (26,7%), III — у 4 (13,3%), IV — у 14 (46,7%) хворих. Серед хворих на ХЛЛ II стадію встановлено у 1 (11,1%), ІІІ — у 3 (33,3%) і IV — у 5 (55,6%) осіб.

Пацієнтам проведено комплексне клініко-гематологічне обстеження перед призначенням хіміотерапії. Концентрацію в крові прозапальних цитокінів ІЛ-6 і ФНП-α визначали імуноферментним методом за допомогою наборів реагентів А-8768 «ИНТЕРЛЕЙКИН-6-ИФА-БЕСТ» та А-8756 «α-ФНО-ИФА-БЕСТ» фірми «ВЕКТОР-БЕСТ» (Росія). Згідно з методикою дослідження, в нормі середня концентрація ІЛ-6 становить 2 пг/мл, діапазон — 0–10 пг/мл, ФНП-α — 0,5 пг/мл (0–6 пг/мл) відповідно. За даними J. Todd та співавторів (2013), які провели визначення прозапальних цитокінів у 125 здорових осіб віком 40–65 років, верхня межа референтних значень для ІЛ-6 становить 4,45 пг/мл, ФНП-α — 2,53 пг/мл.

Визначали коагулологічні параметри: вміст у плазмі крові фібриногену (запальний маркер) та активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) наборами реагентів «Bio-Ksel System PT» та «Bio-Ksel System APTTs» (Польща), коагулометром «СС-3003», рівень розчинних фібринмономерних комплексів (РФМК) ортофенантроліновим тестом за допомогою реактивів фірми «Технология-Стандарт» (Росія), концентрацію D-димеру імуноферментним методом набором реактивів D-9120 «D-димер-ИФА-БЕСТ» (Росія).

Спостереження пацієнтів проводили впродовж 35 міс із визначенням їх загальної виживаності та її зв’язку з наявністю ознак системної запальної відповіді на час клініко-лабораторного обстеження. Кінцевою точкою загальної виживаності була смерть від будь-яких причин. Її оцінювали за кривими Каплана — Мейєра, які порівнювали за допомогою F-критерію Кокса та критерію χ², а також визначали кумулятивну 1- і 2-річну виживаність за допомогою таблиць дожиття. Проводили регресійний аналіз (Кокс-регресія) та послідовний аналіз Вальда. Для з’ясування кореляційних зв’язків застосовували критерій τ-Кендалла. Статистичну обробку результатів дослідження проводили, застосовуючи пакет програм «Statistica for Windows 6.0» («Statsoft», США).

Результати та їх обговорення

У 5 (11,1%) хворих ІЛ-6 у крові не виявлено, в інших 40 (88,9%) його концентрація коливалася в межах 0,08–65,18 пг/мл (медіана — 2,67 пг/мл, міжквартильний інтервал — 1,37–9,40 пг/мл). У 18 (40,0%) хворих рівень ІЛ-6 перевищував референтне значення 4,45 пг/мл (Todd J. et al., 2013). У 35 (77,8%) хворих ФНП-α в крові не виявлено, у 10 (22,2%) рівень цього цитокіну становив 1,45–204,4 пг/мл. У 9 (20,0%) концентрація ФНП-α перевищувала референтне значення 2,53 пг/мл (Todd J. et al., 2013). Рівні запальних маркерів ІЛ-6 та/чи ФНП-α у пацієнтів з НГЛ і ХЛЛ були підвищеними перед початком лікування у 21 (46,7%) випадку, що узгоджується з даними літератури (Матлан В.Л. та співавт., 2000; Домникова Н.П. и соавт., 2013).

У 28 (62,2%) пацієнтів рівень фібриногену в плазмі крові перевищував 4 г/л. У 20 (44,4%) виявляли підвищену ШОЕ (>15 мм/год). Рівень ШОЕ >30 мм/год, який вважають лабораторною ознакою інтоксикації у хворих на НГЛ і ХЛЛ, спостерігали у 13 (28,9%) пацієнтів. Показник ШОЕ прямо корелював із концентрацією ІЛ-6 (τ=0,27; р=0,017). Ознаками системної запальної відповіді вважали ШОЕ >30 мм/год, рівні ІЛ-6 >4,45 пг/мл, ФНП-α >2,53 пг/мл і фібриногену >4 г/л. У 40 (88,9%) хворих у крові виявляли ті чи інші (зазвичай у поєднанні) лабораторні ознаки системної запальної відповіді.

Із прогресуванням хвороби наростали ознаки системного запалення, як видно із позитивної кореляції між ранговим показником стадії НГЛ і ХЛЛ та рівнем ІЛ-6 (τ=0,35; р=0,002), а також із тенденції до прямого зв’язку між стадією хвороби та концентрацією ФНП-α (τ=0,21; р=0,061).

За період 35 міс померли 16 (35,6%) хворих. Оцінено виживаність пацієнтів, пов’язану з рівнем у крові прозапального цитокіну ІЛ-6. Встановлено, що кумулятивна частка загальної виживаності хворих є в значущій оберненій залежності від концентрації ІЛ-6 і становить при рівні ІЛ-6 >10 пг/мл — 30,0%, 2,67–10 пг/мл — 66,7%, <2,67 пг/мл — 78,0% (χ²=12,1; p=0,002) (рисунок).

Застосовуючи послідовний аналіз Вальда, визначено, що пороговою точкою концентрації ІЛ-6, яка найкраще передбачала віддалений прогноз, є 2,0 пг/мл. Порівнюючи загальну виживаність у підгрупах пацієнтів із рівнем ІЛ-6, вищим і нижчим від 2,0 пг/мл, встановлено, що кумулятивна частка загальної виживаності була значущо меншою у першій підгрупі (таблиця). Несприятливе прогностичне значення підвищеного рівня ІЛ-6 відображала також тенденція до прямої кореляції між ним та балами МПІ у  хворих на НГЛ (τ=0,31; р=0,077).

Рисунок. Криві Каплана — Мейєра загальної виживаності хворих на НГЛ і ХЛЛ залежно від рівня ІЛ-6

Повні дані (події) позначено маркером — «», цензуровані дані — «+».

Таблиця. Загальна виживаність хворих на НГЛ і ХЛЛ залежно від рівня запальних маркерів

Оцінено виживаність пацієнтів із НГЛ і ХЛЛ залежно від рівня у крові прозапального цитокіну ФНП-α. Значущо нижчою була загальна виживаність хворих із рівнем ФНП-α ≥1,45 пг/мл порівняно з пацієнтами, в яких концентрацію ФНП-α у крові не визначено (див. таблицю). Залежність між рівнем ФНП-α і тривалістю життя виявляють і в пацієнтів з іншими гематологічними неоплазіями, зокрема з мієлодиспластичним синдромом (Бойко О.І. та співавт., 2015).

Рівень ФНП-α у крові пацієнтів з НГЛ і ХЛЛ позитивно корелював із концентрацією β₂-мікроглобуліну (τ=0,77; р=0,029), подібно, як у дослідженні V. Jurisić та M. Colović (2002) у хворих на множинну мієлому. Слід відзначити, що β₂-мікроглобулін може індукувати експресію прозапальних цитокінів та координувати взаємодію між цитокінами та їх рецепторами (Li L. et al., 2016). Підвищення рівня β₂-мікроглобуліну безпосередньо пов’язане з пухлинним навантаженням на організм і прогресуванням хвороби та вважається несприятливим прогностичним маркером у пацієнтів із лімфоїдними новоутвореннями, зокрема входить до Міжнародної прогностичної системи балів для макроглобулінемії Вальденстрема (International Prognostic Scoring System for Waldenstrom Macroglobulinemia — IPSSWM), а також у визначення МПІ для фолікулярних лімфом (Follicular Lymphoma International Prognostic Index — FLIPI)-2 (Yoo C. et al., 2014). За даними літератури, рівні як β₂-мікроглобуліну, так і ФНП-α, позитивно асоційовані зі ступенем злоякісності НГЛ (Матлан В.Л. та співавт., 2000; Yoo C. et al., 2014).

Зниження загальної виживаності пацієнтів було пов’язане з рівнем фібриногену ≥6 г/л (концентрацію встановлено емпірично, вона близька до верхнього міжквартильного значення 5,62 г/л). У 8 (17,8%) пацієнтів із таким рівнем фібриногену кумулятивна частка загальної виживаності впродовж 12 і 24 міс була значущо нижчою, ніж у 37 (82,2%) хворих з рівнем <6 г/л (див. таблицю).

Зниження загальної виживаності також пов’язане з показником ШОЕ >30 мм/год перед початком лікування (див. таблицю). Величина ШОЕ зворотно корелювала з рівнем гемоглобіну й кількістю еритроцитів (τ=–0,41; р=0,0003 і τ=–0,36; р=0,002 відповідно). Також виявлено тенденцію до зворотної кореляції між рівнями ІЛ-6 і гемоглобіну (τ=–0,20; р=0,053). Ці залежності підтверджують, що однією з причин анемії у хворих на НГЛ і ХЛЛ є системне запалення. Зокрема В.А. Барілка та співавтори (2015) показали, що підвищення концентрації ФНП-α може індукувати розвиток анемії вже на ранніх стадіях ХЛЛ. J. Hong та співавторами (2014) встановлено, що наявність анемії є несприятливим прогностичним показником для перебігу ДВВКЛ. Знижений рівень гемоглобіну враховують для встановлення стадії ХЛЛ за K. Rai та J. Binet, а також для визначення прогнозу у хворих на макроглобулінемію Вальденстрема (система IPSSWM) та фолікулярну лімфому (індекси FLIPI і FLIPI-2). В обстежених хворих на НГЛ і ХЛЛ між рівнями гемоглобіну та β₂-мікроглобуліну виявлено зворотну кореляцію (τ=–0,87; р=0,015), що відображає взаємозв’язок між біомаркерами, які визначають категорію ризику та прогноз за IPSSWM і FLIPI-2.

Анемію з рівнем гемоглобіну <120 г/л виявлено у 22 (48,9%) пацієнтів із НГЛ і ХЛЛ, переважно легкого ступеня — у 15 (68,2%) з них, у 6 (27,3%) — середньої тяжкості та в 1 (4,5%) — тяжку форму. Оцінено виживаність хворих залежно від рівня гемоглобіну. Загальна виживаність була значущо нижчою в пацієнтів з анемією, про що свідчила її кумулятивна частка впродовж 12 міс — 63,7 і 73,5%, а впродовж 24 міс — 42,9 і 64,4% у пацієнтів із рівнем гемоглобіну, нижчим та вищим за 120 г/л відповідно (р=0,030).

Слід відзначити, що за моделлю A.A. Khorana (2009) анемія з рівнем гемоглобіну <100 г/л пов’язана з підвищеним ризиком тромбозу у хворих на злоякісні пухлини, зокрема на лімфоми. Це можна пояснити виявленим у нашому дослідженні зв’язком між анемією та гіперкоагуляцією, а саме зворотною кореляцією між показником гематокриту та концентрацією D-димеру (τ=–0,34; р=0,019), а також тенденцією до кореляції між рівнями гемоглобіну й D-димеру (τ=–0,20; р=0,059). Найімовірніше, цей зв’язок опосередкований системним запаленням, яке може бути причиною розвитку як анемії, так і гіперкоагуляції.

Маркери гіперкоагуляції (підвищений рівень РФМК >4 мг/дл і/або D-димеру >250 нг/мл, і/або вкорочений АЧТЧ <30 с) визначали у 31 (68,9%) пацієнта. За даними літератури, гіперкоагуляція є несприятливим прогностичним біомаркером (Rubio-Jurado B. et al., 2015). Це підтверджено виявленою у хворих на НГЛ і ХЛЛ значущо нижчою загальною виживаністю при рівні РФМК у плазмі крові перед початком лікування >4 мг/дл (верхня межа норми), з кумулятивною часткою впродовж 12 міс — 47,7 і 87,7%, а впродовж 24 міс — 34,3 і 73,3% при рівні РФМК, вищому та нижчому за 4 мг/дл відповідно (р=0,002).

Застосовуючи метод пропорційної регресії ризиків (Кокс-регресія), проведено багатофакторну оцінку зв’язку з загальною виживаністю хворих на НГЛ і ХЛЛ різних клініко-лабораторних показників, а саме: маркерів системного запалення, гіперкоагуляції, анемії, дисліпідемії та балів загального стану за шкалою Eastern Cooperative Oncology Group. Встановлено, що рівні ІЛ-6 >2 пг/мл і РФМК >4 мг/дл є незалежними предикторами часу настання події — смерті від будь-яких причин (χ²=20,4; p=0,0001). Отже, наявність системного запалення та гіперкоагуляції визначає несприятливий прогноз у хворих на НГЛ і ХЛЛ незалежно від інших предиктивних маркерів.

В обстежених пацієнтів ознаки системного запалення були пов’язані з гіперкоагуляцією, що підтверджують виявлені значущі прямі кореляції між рівнями ФНП-α та D-димеру (τ=0,25; р=0,014), між рівнями ІЛ-6, фібриногену, ШОЕ, з одного боку, та РФМК — з іншого (τ=0,27, р=0,022; τ=0,40, р=0,0002 та τ=0,29, р=0,006 відповідно), а також тенденції до кореляцій між рівнями ІЛ-6 та D-димеру (τ=0,18; р=0,084), ІЛ-6 та АЧТЧ (τ=–0,18; р=0,098). Подібні дані є й у джерелах літератури (Shorr A.F. et al., 2002).

Встановлено, що гіперкоагуляція може індукуватися злоякісними клітинами як безпосередньо, так і опосередковано через асоційовані з пухлинами цитокіни, які продукуються макрофагами чи ендотеліальними клітинами, а ІЛ-6 визначено як ключовий регулятор паранеопластичного тромбоцитозу й гіперфібриногенемії (Kolodziejczyk J., Ponczek M. B., 2013). Наявність ІЛ-6 у крові та рівень ФНП-α >0,285 пг/мл вважають чинниками, пов’язаними з ризиком венозного тромбоемболізму (Lim S. H. et al., 2016). Отже, запалення є одним із провідних механізмів у розвитку гіперкоагуляції та виникненні тромбів, які можуть спричиняти летальний наслідок. У зв’язку з цим проаналізовано протоколи патологоанатомічного дослідження 8 померлих із НГЛ і ХЛЛ. У 4 з них на секції виявлено тромботичні ускладнення: тромбоемболію легеневої артерії в одному випадку та артеріальні тромбози у трьох випадках. В усіх померлих із тромбозом на час обстеження спостерігали ознаки системної запальної відповіді та гіперкоа­гуляції.

Таким чином, отримані дані свідчать про те, що системна запальна відповідь організму є несприятливою прогностичною ознакою щодо виживаності хворих на лімфоїдні неоплазії зі зрілих В-клітин НГЛ і ХЛЛ. Її негативні впливи можуть реалізуватися як через безпосереднє стимулювання прозапальними цитокінами пухлинного росту, так і через сприяння розвитку анемії та протромботичних розладів гемостазу. Це зумовлює доцільність визначення рівнів у крові ІЛ-6, ФНП-α, фібриногену й ШОЕ поряд із концентраціями гемоглобіну й РФМК — як прогностичних критеріїв перебігу НГЛ і ХЛЛ.

Висновки

1. У хворих на В-клітинні НГЛ і ХЛЛ системна запальна відповідь асоційована з вищими стадіями хвороби, підвищенням рівня β₂-мікроглобуліну, анемією та гіперкоагуляцією.

2. Загальна виживаність пацієнтів із НГЛ і ХЛЛ значущо знижується, якщо до початку курсу лікування у крові виявляють маркери активного системного запалення, такі як ШОЕ >30 мм/год, рівні ФНП-α ≥1,45 пг/мл, ІЛ-6 >2,0 пг/мл, фібриногену ≥6 г/л, а також анемію (рівень гемоглобіну <120 г/л) та гіперкоагуляцію (рівень РФМК >4 мг/дл).

Список використаної літератури

• Барілка В.А., Матлан В.Л., Примак С.В. та ін. (2015) Роль фактора некрозу пухлин і розчинних рецепторів у розвитку мієлосупресії при хронічній лімфоцитарній лейкемії. Гематологія і переливання крові: Міжвідом. зб. (Матеріали VI З’їзду гематологів та трансфузіологів України, 23–25 вересня 2015 р., Львів), 38: 349–350.
• Бойко О.І., Виговська Я.І., Даниш О.Й. та ін. (2015) Вплив прозапальних цитокінів (IL-6 та TNF-α) на загальне виживання пацієнтів з мієлодиспластичним синдромом. Гематологія і переливання крові: Міжвідом. зб. (Матеріали VI з’їзду гематологів та трансфузіологів України, 23–25 вересня 2015 р., Львів), 38: 354–356.
• Домникова Н.П., Долгих Е.Ю., Дьячкова Ю.А. и др. (2013) Исследование цитокинового баланса при лимфопролиферативных заболеваниях. Сиб. науч. мед. журн., 33(1): 20–27.
• Матлан В.Л., Володько Н.А., Барилка В.А. та ін. (2000) Продукція фактора некрозу пухлин при лімфопроліферативних захворюваннях: взаємодія пухлини та організму. Онкологія, 2(3): 167–171.
• Новак В.Л., Масляк З.В., Войціцький Ю.В. та ін. (2016) Показники діяльності гематологічної служби України в 2015 році. ЗУКЦ, Львів, 44 с.
• Balkwill F., Mantovani A. (2001) Inflammation and cancer: back to Virchow? Lancet, 357(9255): 539–545.
• Boccaccio C., Comoglio P.M. (2009) Genetic link between cancer and thrombosis. J. Clin. Oncol., 27(29): 4827–4833.
• Friedberg J.W. (2011) Relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2011: 498–505.
• Hong J., Woo H.S., Kim H. et al. (2014) Anemia as a useful biomarker in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP immunochemotherapy. Cancer Sci., 105(12): 1569–1575.
• Jurisić V., Colović M. (2002) Correlation of sera TNF-alpha with percentage of bone marrow plasma cells, LDH, beta2-microglobulin, and clinical stage in multiple myeloma. Med. Oncol., 19(3): 133–139.
• Khorana A.A. (2009) Cancer and thrombosis: implications of published guidelines for clinical practice. Ann. Oncol., 20(10): 1619–1630.
• Kolodziejczyk J., Ponczek M.B. (2013) The role of fibrinogen, fibrin and fibrin(ogen) degradation products (FDPs) in tumor progression. Contemp. Oncol. (Pozn.), 17(2): 113–119.
• Lee A.Y. (2006) Thrombosis and cancer: the role of screening for occult cancer and recognizing the underlying biological mechanisms. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program: 438–443.
• Li L., Dong M., Wang X.G. (2016) The Implication and Significance of Beta 2 Microglobulin: A Conservative Multifunctional Regulator. Chin. Med. J. (Engl.), 129(4): 448–455.
• Lim S.H., Woo S.Y., Kim S. et al. (2016) Cross-sectional study of patients with diffuse large B-cell lymphoma: assessing the effect of host status, tumor burden and inflammatory activity on venous thromboembolism. Cancer Res. Treat., 48(1): 312–321.
• Rubio-Jurado B., Tello-González A., Bustamante-Chávez L. et al. (2015) Circulating levels of urokinase-type plasminogen activator receptor and D-Dimer in patients with hematological malignancies. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk., 15(10): 621–626.
• Shorr A.F., Thomas S.J., Alkins S.A. et al. (2002) D-dimer correlates with proinflammatory cytokine levels and outcomes in critically ill patients. Chest, 121(4): 1262–1268.
• Todd J., Simpson P., Estis J. et al. (2013) Reference range and short- and long-term biological variation of interleukin (IL)-6, IL-17A and tissue necrosis factor-alpha using high sensitivity assays. Cytokine, 64(3): 660–665.
• Yoo C., Yoon D.H., Suh C. (2014) Serum beta-2 microglobulin in malignant lymphomas: an old but powerful prognostic factor. Blood Res., 49(3): 148–153.
• Yoon J.Y., Lafarge S., Dawe D. et al. (2012) Association of interleukin-6 and interleukin-8 with poor prognosis in elderly patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk. Lymphoma, 53(9): 1735–1742.
• Zhao S., Bai N., Cui J. et al. (2016) Prediction of survival of diffuse large B-cell lymphoma patients via the expression of three inflammatory genes. Cancer Med., 5(8): 1950–1961.

Адреса для листування:
Томашевська Олександра Яремівна
79010, Львів, вул. Пекарська, 69
Львівський національний медичний
університет імені Данила Галицького,
кафедра внутрішньої медицини № 2
стоматологічного факультету

Одержано 05.05.2017