Терапевтический потенциал альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты при кардиоваскулярных заболеваниях

Введение

На сегодняшний день кардиоваскулярные заболевания (КВЗ) сохраняют свое значение как важнейшая причина смертности и летальности населения во многих странах мира (Roger V.L., 2015). КВЗ распространены преимущественно среди лиц пожилого и старческого возраста, что объясняет частое наличие коморбидных состояний у этих пациентов — артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД), ожирения, облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей, ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности (СН), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и других, оказывающих непосредственное влияние на риск развития кардиоваскулярных осложнений и общую смертность в частности (Kosiborod M. et al., 2006; Rathore S.S. et al., 2006; Berezin A., 2016в). Ведение таких пациентов — непростая задача, требующая от врача индивидуального подхода к каждому больному, поиска оптимальных терапевтических решений. К сожалению, несмотря на все предпринимаемые усилия, применение зачастую нескольких классов препаратов, результат лечения этих пациентов не всегда такой, как хотелось бы. Возможно, потому, что не все назначаемые препараты воздействуют на первопричину патологического состояния, тогда как прицельное влияние именно на базовые процессы открывает наибольшие перспективы в лечении не только сердечно-­сосудистых, но и любых других заболеваний.

Так, оксидативный стресс является важнейшим фактором патогенеза широкого спектра патологий, включая многие КВЗ (различные формы ИБС, СН, фибрилляцию/трепетание предсердий), транзиторной ишемической атаки/мозгового инсульта, ХОБЛ, СД, АГ. Именно оксидативный стресс инициирует развитие и прогрессирование митохондриальных заболеваний, бронхолегочной дисплазии, ретинопатии, некротического энтероколита, идиопатической легочной АГ, атопии и многих других состояний. Кроме того, оксидативный стресс является одним из кондукторов физиологического старения и менопаузы. Согласно современным представлениям, оксидативный стресс как дисбаланс между продукцией и деградацией свободных форм кислорода играет важнейшую роль во многих физиологических состояниях (рост и созревание тканей, дифференцировка клеток, иммунный ответ) и базовых патологических процессов, таких как воспаление и репарация. При этом основной биологической ролью оксидативного стресса является обновление клеточных мембран, мембраноассоциированных рецепторов, ферментов, сигнальных молекул, ионных насосов и др. (Березин А.Е., 2013; 2015в).

Таким образом, достижение адекватного контроля над активностью активаторов и контррегуляторов оксидативного стресса могло бы стать существенным прорывом в профилактике и лечении КВЗ и метаболических заболеваний.

Действительно, в проведенных ранее исследованиях установлено, что экспрессия энзиматических и неэнзиматических прооксидантных систем существенно изменяется не только при физиологическом старении (Cao L. et al., 2004; Abidi P. et al., 2008), но и в результате воздействия предсуществующих традиционных факторов кардиоваскулярного риска или КВЗ (Березин А.Е., 2015а; Berezin A., 2016a; b). В этом контексте оксидативный стресс рассматривается как связующее звено между ключевыми факторами патогенеза КВЗ, поражением органов-мишеней, нарушением функционирования эндогенных репаративных сис­тем и клиническими исходами (Березин А.Е., 2015б; Mei Y. et al., 2015). Установлено, что интенсификация перекисного окисления структурных липидов клеточных мембран и связанная с этим продукция активных форм кислорода и свободных радикалов на фоне дефицита активности эндогенных антиоксидантных систем (NADPH-оксидазных, глутатион-, токоферол-, глутамат- и витамин С-зависимых редокс-систем) приводит к неоднозначным эффектам (Березин А.Е., 2014; 2015в). С одной стороны, способствует повышению обновления мембраноассоциированных ионных насосов и регулированию внутриклеточного ацил- и ацетилзависимого транспорта макроэргических молекул, а с другой — играет важную роль в индуцировании процессов апоптоза/некроза, формировании феноменов ишемии/реперфузии и дисфункции эндотелия, снижении биодоступности вазодилатирующих факторов (включая оксид азота), а также оказывает проко­агулянтный, провоспалительный и опосредованный пролиферативный эффекты за счет активации ядерного фактора транскрипции NK-kB (Березин А.Е., 2010; Silva F.S. et al., 2016; Touyz R.M. et al., 2016). Более того, между выраженностью дисфункции эндотелия, оксидативным стрессом и риском возникновения кардиоваскулярных событий в общей популяции и у пациентов с ранее документированными сердечно-сосудистыми и метаболическими заболеваниями (СД, метаболический синдром, абдоминальное ожирение) установлена тесная прямая взаимосвязь (Widlansky M.E. et al., 2003; Schalkwijk C.G., Stehouwer C.D.A., 2005; Bakker W. et al., 2009; Pareyn A. et al., 2013).

На протяжении длительного времени изучалась патофизиологическая роль и терапевтическая ценность антиоксидантных нутриентов и различных лекарственных средств, ингибирующих различные этапы эволюции оксидативного стресса при КВЗ (Bjørklund G., Chirumbolo S., 2016; Fitó M. et al., 2016; Weh K.M. et al., 2016; Whitehouse S. et al., 2016). Несмотря на то что клинические сведения оказались неоднозначными, идея применения антиоксидантов с целью улучшения клинических исходов при КВЗ остается весьма привлекательной.

Цель настоящего обзора литературы — обсуждение преимуществ и потенциальных возможностей альфа-липоевой кислоты у пациентов с документированными КВЗ.

Оксидативный стресс: дефиниция

Оксидативный стресс определяется как физиологический или патологический процесс, проявляющийся в дисбалансе между эндогенной продукцией оксидативных и антиоксидативных факторов, потенциально приводящий к повреждению мембран клеток и/или внутриклеточных органелл (Sies H., 1997). Оксидативный стресс является частью физиологических процессов (физиологическое старение, беременность, пубертат, рост и дифференцировка тканей, иммунный ответ), а также важнейшим компонентом ряда патологических состояний, таких как противоопухолевая активность, естественная цитотоксичность, гемокоа­гуляция, воспаление и др. (Gnudi L. et al., 2016; Kim D.I. et al., 2016; Regina C. et al., 2016; Zhu J. et al., 2016). Постулируется, что в физиологических условиях поддерживается равновесие (иногда достаточно условное) между антиоксидантными и прооксидантными системами организма. Основной биологической функцией оксидативного стресса является восстановление и обновление биологических мембран вместе с инкорпорированными в них ионными насосами, каналами и рецепторами. Кроме того, биологический синтез ряда важнейших метаболитов, таких как половые гормоны, невозможен без непосредственного участия этой сложной системы (Skibska B., Goraca A., 2015).

Основным результатом оксидативного стресса является накопление свободных радикалов (Koltover K.V., 2016), приводящих к окислению ненасыщенных жирных кислот в составе клеточных мембран, а также белков и ДНК (Menezo Y.J. et al., 2016). Морфологическим исходом окисления липидов клеточной стенки является формирование полярных каналов проницаемости, что повышает пассивную проницаемость мембраны для ионов Са²⁺, избыток которого депонируется в митохондриях, индуцируя ее дисфункцию (Chen Z. et al., 2016). Результатом этого процесса является дефицит продукции макроэргов. Это сопровождается активацией перекисного окисления, которая индицирует различные по тяжести поражения органов-мишеней через реализацию процессов ишемия/реперфузия, апоптоз/некроз. Таким образом, замыкается порочный круг в реализации оксидативного стресса (рисунок).

Рисунок. Порочный круг реализации оксидативного стресса

Оксидативный стресс, дисфункция эндотелия и поражение органов-мишеней

К настоящему времени установлено, что дисфункция эндотелия является фундаментальным фактором риска формирования и прогрессирования поражений органов-мишеней, а также триггерным и интегральным механизмом реализации микро- и макроваскулярных осложнений при КВЗ (Березин А.Е., 2010). Кроме того, дисфункция эндотелия как ранний этап возникновения КВЗ обладает чрезвычайно высоким прогностическим значением в отношении риска общей смерти и серьезных кардиоваскулярных и атеротромботических событий для широкой категории пациентов.

Предполагается, что оксидативный стресс существенно снижает биодоступность оксида азота (Redza-Dutordoir M., Averill-Bates D.A., 2016), ответственного за адекватную вазодилатацию, как путем непосредственной супрессии его образования эндотелио­цитами, так и путем повышения продукции супер­оксид- и пероксид анионов (Astuti R.I. et al., 2016). Последние способны быстро реагировать с оксидом азота и образовывать промежуточное соединение пероксинитрит (ONOO), модифицирующийся в пер­оксинитровую кислоту, которая, в свою очередь, образует гидроксильный радикал (О^–) (Byon C.H. et al., 2016). Эта реакция лежит в основе процессов окисления липидов мембран сосудистой стенки и форменных элементов крови. Более того, накопление в эндотелии эндоперекисей главным образом через ангиотензин II-опосредованную активацию мононуклеаров приводит к васкулярному ремоделированию, а сопутствующая активация локальной ренин-ангиотензиновой системы через мобилизацию молекул клеточной адгезии определяет возрастающий прокоагулянтный потенциал (Kurundkar A., Thannickal V.J., 2016). Кроме того, изменения клеточного состава атеромы, ассоциированные с преобладанием Th-1-зависимых клеток и активированных мононуклеаров, ассоциируется с гиперпродукцией ряда провоспалительных факторов (фактор некроза опухоли-α, интерферон-γ, интерлейкин-2β), хемокинов (фактор миграции моноцитов), цитокинов (RANTES), факторов роста (трансформирующий фактор роста-β), ферментов (матриксных металлопротеиназ, миелопероксидазы), которые оказывают негативное влияние на стабильность покрышки, способствует ее эрозированию, кальцификации. Тем самым дисфункция эндотелия поддерживается и усиливается (Lima V.V. et al., 2008; Kovacic J.C., Randolph G.J., 2011; Maziere C. et al., 2013; Hussain T. et al., 2016).

Антиоксидантные свойства
альфа-липоевой кислоты

Основная биологическая роль альфа-липоевой кислоты заключается в модуляции активности некоторых митохондриальных ферментов цикла Кребса (Biewenga G.P. et al., 1997). За счет наличия в структуре молекулы хелатного комплекса альфа-липоевая кислота демонстрирует отчетливую активность как «ловушка» свободных радикалов (Singh U., Jialal I., 2008). Кроме того, альфа-липоевая кислота, демонстрируя выраженные амфифилические качества, является достаточно мощным эндогенным антиоксидантом, модулирующим клиренс других естественных антиоксидантов — токоферола и витамина С — и повышающим утилизацию глюкозы (Packer L. et al., 1995; Segall A. et al., 2004).

В ряде ранних исследований выявлено снижение циркулирующего и/или внутриклеточного уровня альфа-липоевой кислоты при целом ряде КВЗ и СД (Wollin S.D., Jones P.J.H., 2003). В последующем установлено, что дотация альфа-липоевой кислоты не только восстанавливает активность эндогенных антиоксидантных систем, но и способствует улучшению вазоактивных качеств эндотелия, что определило повышенный интерес к терапевтическим возможностям этого антиоксиданта (Anto S.K. et al., 2016; Derosa G., et al., 2016; Huerta A.E. et al., 2016).

Альфа-липоевая кислота при асимптомном атеросклерозе и ИБС

Существуют доказательства того, что альфа-липоевая кислота способна существенно снижать эндогенную продукцию ряда свободных радикалов в атеросклеротической бляшке и субинтиме коронарных артерий, что способствует повышению механических качеств сосудистой стенки, снижению уязвимости покрышки атеромы и реверсии выраженности дисфункции эндотелия (Catapano A.L. et al., 2000; Wollin S.D., Jones P.J.H., 2003; Sadowska-Bartosz I., Bartosz G., 2014). Уменьшая ангиотензин II-индуцированную активацию мононуклеаров и Т-лимфоцитов в атероме, альфа-липоевая кислота принимает активное участие в стабилизации ее покрышки и снижении прокоагулянтного потенциала на ее поверхности (Ying Z. et al., 2010). Последний эффект частично реализуется за счет супрессии ядерного фактора транскрипции, контролирующего экспрессию генов провоспалительных цитокинов и адгезивных молекул (Rideout T.C. et al., 2015).

В ряде экспериментальных и клинических исследований использование альфа-липоевой кислоты ассоциировалось с умеренным гиполипидемическим эффектом, преимущественно связанным со снижением пула общего холестерина (ХС) и ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), а также повышением ХС липопротеидов высокой плотности, апо-А липопротеина (Кирієнко Д.В. та співавт., 2002; Kim D.C. et al., 2013; Carrier B. et al., 2014). Не исключено, что дефицит альфа-липоевой кислоты может отражаться на избыточной продукции мелких плотных липопротеидов, обладающих чрезвычайно высокой проатерогенной активностью (Zhang W.-J. et al., 2008). Вероятно, дотация альфа-липоевой кислоты может способствовать не только нормализации липидного профиля плазмы крови, но и улучшению функционирования эндогенных антиатерогенных систем, восстановлению чувствительности тканей к инсулину за счет реверсии гипергликемии (Большова О.В. и соавт., 2010; 2011).

В некоторых экспериментальных исследованиях получены достоверные доказательства повышения выживаемости клеток ишемизированного миокарда при использовании в качестве цитопротектора альфа-липоевой кислоты (Frank A. et al., 2012; Ozbal S. et al., 2012; Cheserek M.J. et al., 2016). Кроме того, блокируя ранний внутриклеточный кальциевый ток после восстановления кровотока в инфарктзависимой артерии, альфа-липоевая кислота проявляла достаточно высокий антиаритмический потенциал (Aiello E.A. et al., 1995; Frank A. et al., 2012), антиишемическую активность и предотвращала наступление феномена «no-reflow», то есть повреждения микрососудистого русла даже после длительной ишемии (Dudek M. et al., 2014).

Альфа-липоевая кислота, активируя внутриклеточные Akt/фосфоинозитол-3-киназазависимые сигнальные системы, способна индуцировать экспрессию специфических цитопротекторных генов и предотвращать снижение эффективной продукции АТФ через супрессию провоспалительных генов (Deng C. et al., 2013). Действительно, в экспериментальной модели мио­кардиальной ишемии альфа-липоевая кислота обеспечивала уменьшение размеров зоны инфаркта, сохранение насосной функции сердца посредством индукции синтеза ряда эндогенных антиоксидантов (глутатиона и супероксиддисмутазы) (Ozbal S. et al., 2012; Tian Y.-F. et al., 2013). Последние, как известно, являются ключевыми игроками в энзиматической защите ионных насосов и стабильности клеточных мембран (Tian Y.-F. et al., 2013). Таким образом, альфа-липоевая кислота обладает благоприятными протекторными эффектами в отношении сосудистого эндотелия и покрышки атеромы, что может быть применимо у пациентов с атеросклерозом, в том числе асимптомным.

АГ

Патогенетическая значимость оксидативного стресса в индукции дисфункции эндотелия при АГ у пациентов как с сопутствующими коморбидными метаболическими состояниями (СД, метаболический синдром), так и без таковых считается установленной (Heitzer T. et al., 2001). Альфа-липоевая кислота продемонстрировала вазопротекторную активность при АГ, тесно связанную с уменьшением накопления в сосудистой стенке активированных макрофагов, снижении темпов аккумуляции недоокисленных липидов, супрессией продукции провоспалительных цитокинов. Результатом такой активности является реверсия дисфункции эндотелия и тенденция к нормализации уровня системного АД (Vasdev S. et al., 2000; Takaoka M. et al., 2001; Zhang W.-J., Frei B., 2001; Lee S.R. et al., 2006; Leong J. et al., 2007; Sena C.M. et al., 2008; Gomes M.B., Negrato C.A., 2014). В клинических условиях добавление альфа-липоевой кислоты к ингибитору ангиотензинпревращающего фермента квинаприлу значительно повысило антигипертензивный, антипротеинурический и вазопротекторный эффекты последнего у пациентов с ранними стадиями диабетической нефропатии (Rahman S.T. et al., 2012). Примечательно, что альфа-липоевая кислота способна существенным образом улучшать механические свойства эндотелия и способствовать реверсии дисфункции эндотелия независимо от своего антигипертензивного эффекта (Scaramuzza A. et al., 2005).

Предполагается, что альфа-липоевая кислота может рассматриваться в качестве молекулярного модулятора миокардиальной функции, предотвращая повреждение митохондрий и восстанавливая эффективность митохондриальной продукции АТФ (McMackin C.J. et al., 2007; Shay K.P. et al., 2009; Kizhakekuttu T.J., Widlansky M.E., 2010). В целом терапевтический потенциал альфа-липоевой кислоты при АГ выглядит оптимистично, хотя специально спланированные рандомизированные клинические исследования могут еще более расширить имеющиеся позитивные данные.

Альфа-липоевая кислота и СН

Митохондриальная дисфункция рассматривается как один из центральных молекулярных механизмов, определяющих фенотипическую особенность СН, непосредственно влияющих на ее естественное течение (Sawyer D.B., 2011; Ardehali H. et al., 2012; Bayeva M. et al., 2013). Хотя при различных формах (ишемических и неишемических) уровень экспрессии микро-РНК антиоксидантов (токоферола, глутатиона) обычно повышен, многочисленные исследователи отмечают существенный дисбаланс между активностью генов, кодирующих экспрессию оксидантных факторов по сравнению с антиоксидантными (Padmalayam I., 2012; Pinti M.V. et al., 2016). Во всяком случае в экспериментальной модели СН получены доказательства тесной связи между выраженностью митохондриальной дисфункции, внеклеточным фиброзом и снижением сократимости миокарда (Li C.-J. et al., 2012; Packer L., Cadenas Е., 2011). Альфа-липоевая кислота в предварительных исследованиях оказалась способна поддерживать сократимость миокарда преимущественно за счет стимуляции экспрессии цитопротекторных генов, супрессии апоптоза кардиомиоцитов и реверсии внутриклеточного ацидоза (Cao Z. et al., 2003; Li C.-J. et al., 2009; Subramanian S. et al., 2010; Huk-Kolega H. et al., 2011). Благодаря этим качествам альфа-липоевая кислота продемонстрировала свою способность предотвращать формирование и прогрессирование левожелудочковой дисфункции у пациентов с СД (Hegazy S.K. et al., 2013). В целом возможности альфа-­липоевой кислоты как цитопротектора при СН различной этиологии еще недостаточно четко определены, и ее потенциал требует дальнейшего изучения.

Альфа-липоевая кислота
и диабетическая нейро- и ангиопатия

Эффективность длительного (от 6 мес до ≥2 лет) клинического применения альфа-липоевой кислоты при диабетической нейропатии и ангиопатии тестировалась в ряде специально спланированных рандомизированных исследований (ALADIN I, ALADIN II, ALADIN III, ORPIL, SYDNEY, DEKAN, NATHAN II). Доказано, что препарат существенно редуцирует выраженность и частоту рецидивов основных сенсорных признаков нейропатического синдрома, включая боль и онемение. Кроме того, альфа-липоевая кислота позитивно влияет на кардиоваскулярную автономную нейропатию и способствует улучшению показателей вариабельности сердечного ритма (Ruhnau K.J. et al., 1999; Ziegler D. et al., 1999; Ефимов Д.С. и соавт., 2000; Ametov A.S. et al., 2003). Более того, метаанализ четырех рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (ALADIN I, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II), суммарно включающий >1 тыс. пациентов, подтвердил эти результаты (Ziegler D. et al., 2004). Данные клинических исследований обнадеживающие, поскольку неврологический дефицит и кардиоваскулярная автономная нейропатия являются главными факторами риска развития микро- и макроангиопатии, диабетической стопы и кардиоваскулярной смерти.

Особенности дозирования
альфа-липоевой кислоты

Альфа-липоевую кислоту чаще всего назначают внутрь по 600 мг 1 раз в сутки натощак. Данная дозировка по результатам исследований показала наилучшее сочетание эффективности и переносимости, поскольку обычно хорошо переносится даже при длительном применении. Проведение ежедневных внутривенных инфузий 24 мл препарата (600 мг альфа-липоевой кислоты), разведенного в 250 мл физиологического раствора, в начальный период лечения является крайне необходимым для достижения более раннего ответа на терапию. Причем оптимальная длительность внутривенных инфузий составляет 14–21 день. В последующем рекомендован переход на пероральный прием альфа-липоевой кислоты в дозе 600 мг/сут. Необходимо также отметить, что альфа-липоевая кислота оказывает дозозависимый эффект и в случае тяжелой патологии может назначаться в более высокой дозировке — 1200 мг/сут. Одной из важных особенностей применения препарата в растворе является его светочувствительность, что требует использования светозащитных пакетов. Кроме того, инъекционный раствор альфа-липоевой кислоты несовместим с раствором глюкозы, раствором Рингера и с комплексами ионов металлов (например с цисплатином). В целом нежелательные побочные реакции при внутривенном или пероральном введении препарата возникают редко, обычно проходят самостоятельно и не требуют специфической симптоматической терапии.

Заключение

Альфа-липоевая кислота является эффективным цитопротектором, известным, прежде всего, как неотъемлемая часть терапии больных СД. Кроме того, альфа-липоевая кислота доказала свои протекторные свойства в отношении КВЗ, проявлявшиеся в виде предотвращения кардиоваскулярного ремоделирования, кардиальной вегетативной дисфункции и дисфункции эндотелия. Потенциальные возможности этого цитопротектора достаточно четко определены результатами экспериментальных исследований. В то же время клинический потенциал альфа-липоевой кислоты в лечении пациентов с КВЗ требует дальнейшего изучения в рамках специально спланированных клинических исследований, а также в рутинной клинической практике. О том же, что потенциал у альфа-липоевой кислоты есть, и он широк, красноречиво свидетельствуют имеющиеся данные.

Список использованной литературы

• Березин А.Е. (2010) Клиническая липидология. Современная стратегия диагностики, профилактики и лечения гиперлипидемий. МОРИОН, Киев, 448 с.
• Березин А.Е. (2013) Глобальная васкулярная протекция у пациентов с артериальной гипертензией и гиперлипидемией. Укр. мед. часопис, 4(96): 53–58.
• Березин А.Е. (2014) Биологические маркеры кардиоваскулярных заболеваний. Часть 1. Клиническое и прогностическое значение биологических маркеров в стратификации пациентов с ишемической болезнью сердца. Lambert Academic Publishing GmbH, Москва, 368 c.
• Березин А.Е. (2015а) Протеины внеклеточного матрикса как биомаркеры васкулярного ремоделирования и кардиоваскулярных клинических исходов. Укр. мед. часопис, 6(110): 58–64.
• Березин А.Е. (2015б) Биологические маркеры внезапной сердечной смерти. Часть 2. Клиническое и прогностические значение биологических маркеров в стратификации пациентов с риском фатальных аритмий. Lambert Academic Publishing GmbH, Москва, 137 c.
• Березин А.Е. (2015в) Биологические маркеры кардиоваскулярных заболеваний. Часть 3. Диагностическое и прогностическое значение биомаркеров в стратификации пациентов с кардиометаболическим риском. Lambert Academic Publishing GmbH, Москва, 307 c.
• Большова О.В., Малиновська Т.М., Музь В.А. (2010) Застосування тіоктової кислоти для корекції дисліпопротеідемії у дітей та підлітків, хворих на метаболічний синдром. Ліки України, 10: 1–3.
• Большова О.В., Музь В.А., Малиновська Т.М. (2011) Застосування альфа-ліпоєвої кислоти в комплексному лікуванні порушень ліпідного обміну у дітей та підлітків, хворих на вроджений гіпотиреоз. Ліки України, 10: 84–88.
• Ефимов Д.С., Ткач С.Н., Ефимов Д.А. (2000) Вплив альфа-ліпоєвої кислоти на перебіг діабетичної нейропатії та процес глікозилювання білків крові хворих на цукровий діабет 1 типу. Ендокринологія, 5(1): 47–53.
• Кирієнко Д.В., Пєшко А.О., Щербак О.В. (2002) Терапевтична ефективність альфа-ліпоєвої кислоти (еспа-ліпону) при автоімунному тиреоїдиті з гіпотиреозом. Ліки, 3–4: 112–115.
• Abidi P., Leers-Sucheta S., Cortez Y. et al. (2008) Evidence that age-related changes in p38 MAP kinase contribute to the decreased steroid production by the adrenocortical cells from old rats. Aging. Cell, 7(2): 168–178.
• Aiello E.A., Jabr R.I., Cole W.C. (1995) Arrhythmia and delayed recovery of cardiac action potential during reperfusion after ischemia: role of oxygen radical-induced no-reflow phenomenon. Circ. Res., 77(1): 153–162.
• Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.J. et al.; SYDNEY Trial Study Group (2003) The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid: the SYDNEY trial. Diabetes Care, 26: 770–776.
• Anto S.K., Koyada N., Khan S., Jena G. (2016) α-Lipoic acid attenuates transplacental nicotine-induced germ cell and oxidative DNA damage in adult mice. J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol., 27(6): 585–593.
• Ardehali H., Sabbah H.N., Burke M.A. et al. (2012) Targeting myocardial substrate metabolism in heart failure: potential for new therapies. Eur. J. Heart Failure, 14(2): 120–129.
• Astuti R.I., Nasuno R., Takagi H. (2016) Nitric oxide signaling in yeast. Appl. Microbiol. Biotechnol., 100(22): 9483–9497.
• Bakker W., Eringa E.C., Sipkema P., van Hinsbergh V.W.M. (2009) Endothelial dysfunction and diabetes: roles of hyperglycemia, impaired insulin signaling and obesity. Cell Tis. Res., 335(1): 165–189.
• Bayeva M., Gheorghiade M., Ardehali H. (2013) Mitochondria as a therapeutic target in heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 61(6): 599–610.
• Berezin A. (2015) Stable Coronary Artery Disease Patients: Different Practice Patterns in Everyday Clinical Situations. EBioMedicine, 2: 1576.
• Berezin A. (2016a) Biomarkers for cardiovascular risk in diabetic patients. Heart, 102(24): 1939–1941.
• Berezin A. (2016b) Are Epigenetic Features Essential in Advance of Heart Failure Phenotypes? J. Cardiol. Ther., 3(4): 1–6.
• Biewenga G.P., Haenen G.R., Bast A. (1997) The pharmacology of the antioxidant lipoic acid. Gen. Pharmacol., 29: 315–331.
• Bjørklund G., Chirumbolo S. (2017) Role of oxidative stress and antioxidants in daily nutrition and human health. Nutrition, 33: 311–321.
• Byon C.H., Heath J.M., Chen Y. (2016) Redox signaling in cardiovascular pathophysiology: a focus on hydrogen peroxide and vascular smooth muscle cells. Redox. Biol., 9: 244–253.
• Cao L., Leers-Sucheta S., Azhar S. (2004) Aging alters the functional expression of enzymatic and non-enzymatic anti-oxidant defense systems in testicular rat Leydig cells. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 88(1): 61–67.
• Cao Z., Tsang M., Zhao H., Li Y. (2003) Induction of endogenous antioxidants and phase 2 enzymes by α-lipoic acid in rat cardiac H9C2 cells: protection against oxidative injury. Biochem. Biophys. Res. Commun., 310(3): 979–985.
• Carrier B., Wen S., Zigouras S. et al. (2014) Alpha-lipoic acid reduces LDL-particle number and PCSK9 concentrations in high-fat fed obese zucker rats. PLoS ONE, 9(3): e90863.
• Catapano A.L., Maggi F.M., Tragni E. (2000) Low density lipoprotein oxidation, antioxidants, and atherosclerosis. Cur. Opin. Cardiol., 15(5): 355–363.
• Chen Z., Liu X., Ma S. (2016) The Roles of Mitochondria in Autophagic Cell Death. Cancer Biother. Radiopharm, 31(8): 269–276.
• Cheserek M.J., Wu G., Li L. et al. (2016) Cardioprotective effects of lipoic acid, quercetin and resveratrol on oxidative stress related to thyroid hormone alterations in long-term obesity. J. Nutr. Biochem., 33: 36–44.
• Deng C., Sun Z., Tong G. et al. (2013) α-Lipoic acid reduces infarct size and preserves cardiac function in rat myocardial ischemia/reperfusion injury through activation of PI3K/Akt/ Nrf2 pathway. PLoS ONE, 8(3): e58371.
• Derosa G., D’Angelo A., Romano D., Maffioli P.A. (2016) Clinical Trial about a Food Supplement Containing α-Lipoic Acid on Oxidative Stress Markers in Type 2 Diabetic Patients. Int. J. Mol. Sci., 17(11): E1802.
• Dudek M., Knutelska J., Bednarski M. et al. (2014) Alpha lipoic acid protects the heart againstmyocardial post ischemia-reperfusion arrhythmias via KATP channel activation in isolated rat hearts. Pharmacol. Rep., 66(3): 499–504.
• Fitó M., Melander O., Martínez J.A. et al. (2016) Advances in Integrating Traditional and Omic Biomarkers When Analyzing the Effects of the Mediterranean Diet Intervention in Cardiovascular Prevention. Int. J. Mol. Sci., 17(9): E1469.
• Frank A., Bonney M., Bonney S. et al. (2012) Myocardial ischemia reperfusion injury: from basic science to clinical bedside. Semin. Cardiothorac. Vasc. Anesth., 16(3): 123–132.
• Gnudi L., Coward R.J., Long D.A. (2016) Diabetic Nephropathy: Perspective on Novel Molecular Mechanisms. Trends Endocrinol. Metab., 27(11): 820–830.
• Gomes M.B., Negrato C.A. (2014) Alpha-lipoic acid as a pleiotropic compound with potential therapeutic use in diabetes and other chronic diseases. Diabetol. Metabol. Synd., 6(1): 80.
• Hegazy S.K., Tolba O.A., Mostafa T.M. (2013) Alpha-lipoic acid improves subclinical left ventricular dysfunction in asymptomatic patients with type 1 diabetes. Rev. Diabet Stud., 10(1): 58–67.
• Heitzer T., Finckh B., Albers S. et al. (2001) Beneficial effects of α-lipoic acid and ascorbic acid on endothelium-dependent, nitric oxide-mediated vasodilation in diabetic patients: relation to parameters of oxidative stress. Free Rad. Biol. Med., 31(1): 53–61.
• Huerta A.E., Prieto-Hontoria P.L., Fernández-Galilea M. et al. (2016) Effects of dietary supplementation with EPA and/or α-lipoic acid on adipose tissue transcriptomic profile of healthy overweight/obese women following a hypocaloric diet. Biofactors, 43(1): 117–131.
• Huk-Kolega H., Skibska B., Kleniewska P. et al. (2011) Role of lipoic acld in health and disease. Pol. Merkur. Lekarski, 31(183): 183–185.
• Hussain T., Tan B., Yin Y. et al. (2016) Oxidative Stress and Inflammation: What Polyphenols Can Do for Us? Oxid. Med. Cell Longev., 2016: 7432797.
• Kim D.C., Jun D.W., Jang E.C. et al. (2013) Lipoic acid prevents the changes of intracellular lipid partitioning by free fatty acid. Gut Liver, 7(2): 221–227.
• Kim D.I., Lee K.H., Oh J.Y. et al. (2016) Relationship Between β-Amyloid and Mitochondrial Dynamics. Cell Mol. Neurobiol., Oct 20. [Epub. ahead of print].
• Kizhakekuttu T.J., Widlansky M.E. (2010) Natural antioxidants and hypertension: promise and challenges. Cardiovasc. Ther., 28(4): e20–e32.
• Koltover K.V. (2016) Free Radical Timer of Aging: from Chemistry of Free Radicals to Systems Theory of Reliability. Curr. Aging Sci., 10(1): 12–17.
• Kosiborod M., Lichtman J.H., Heidenreich P.A. et al. (2006) National trends in outcomes among elderly patients with heart failure. Am. J. Med., 119(7): 616.e1–616.e7.
• Kovacic J.C., Randolph G.J. (2011) Vascular Calcification — Harder Than It Looks. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 31(6): 1249–1250.
• Kurundkar A., Thannickal V.J. (2016) Redox mechanisms in age-related lung fibrosis. Redox Biol., 9: 67–76.
• Lee S.R., Jeong M.H., Limet S.Y. et al. (2006) The effect of alpha lipoic acid (Thioctacid HR) on endothelial function in diabetic and hypertensive patients. Korean Circul. J., 36(8): 559–564.
• Leong J., Pepe S., van der Merwe J. et al. (2007) Preoperative metabolic therapy improves cardiac surgical outcomes: a prospective randomized clinical trial. Heart Lung Circul., 16(2): S178. Li C.-J., Lv L., Li H., Yu D.-M. (2012) Cardiac fibrosis and dysfunction in experimental diabetic cardiomyopathy are ameliorated by alpha-lipoic acid. Cardiovasc. Diabetol., 11: 73.
• Li C.-J., Zhang Q.-M., Li M.-Z. et al. (2009) Attenuation of myocardial apoptosis by alpha-lipoic acid through suppression of mitochondrial oxidative stress to reduce diabetic cardiomyopathy. Chinese Med. J., 122(21): 2580–2586.
• Lima V.V., Giachini F.R., Carneiro F.S. et al. (2008) Increased vascular O-GlcNAcylation augments reactivity to constrictor stimuli — Vasoactive Peptide Symposium. J. Am. Soc. Hypertens., 2(6): 410–417.
• Maziere C., Salle V., Gomila C., Maziere J.C. (2013) Oxidized low density lipoprotein increases RANKL level in human vascular cells. Involvement of oxidative stress. Biochem. Biophys. Res Commun., 440(2): 295–299.
• McMackin C.J., Widlansky M.E., Hamburg N.M. et al. (2007) Effect of combined treatment with alpha-Lipoic acid and acetyl-L-carnitine on vascular function and blood pressure in patients with coronary artery disease. J. Clin. Hypertens., 9(4): 249–255.
• Mei Y., Thompson M.D., Cohen R.A., Tong X. (2015) Autophagy and oxidative stress in cardiovascular diseases. Biochim. Biophys. Acta, 1852(2): 243–251.
• Menezo Y.J., Silvestris E., Dale B., Elder K. (2016) Oxidative stress and alterations in DNA methylation: two sides of the same coin in reproduction. Reprod. Biomed. Online, 33(6): 668–683.
• Ozbal S., Ergur B.U., Erbil G. et al. (2012) The effects of α-lipoic acid against testicular ischemia/reperfusion injury in rats. Sci. World J., 2012: 8.
• Packer L., Cadenas Е. (2011) Lipoic acid: energy metabolism and redox regulation of transcription and cell signaling. J. Clin. Biochem. Nutr., 48(1): 26–32.
• Packer L., Witt E.H., Tritschler H.J. (1995) Alpha-Lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic. Biol. Med., 19(2): 227–250.
• Padmalayam I. (2012) Targeting mitochondrial oxidative stress through Lipoic acid synthase: a novel strategy to manage diabetic cardiovascular disease. Cardiovasc. Hematol. Agents Med. Chem., 10(3): 223–233.
• Pareyn A., Allegaert K., Asscherickx W. et al. (2013) Impaired endothelial function in female adolescents with type 1 diabetes measured by peripheral artery tonometry. Eur. J. Pediatr., 172(8): 1017–1022.
• Pinti M.V., Hathaway Q.A., Hollander J.M. (2016) Role of MicroRNA in Metabolic Shift During Heart Failure. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 312(1): H33–H45.
• Rahman S.T., Merchant N., Haque T. et al. (2012) The impact of lipoic acid on endothelial function and proteinuria in quinapril-treated diabetic patients with stage I hypertension: results from the QUALITY study. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther., 17(2): 139–145.
• Rathore S.S., Masoudi F.A., Wang Y. et al. (2006) Socioeconomic status, treatment, and outcomes among elderly patients hospitalized with heart failure: Findings from the National Heart Failure Project. Am. Heart J., 152: 371–378.
• Redza-Dutordoir M., Averill-Bates D.A. (2016) Activation of apoptosis signalling pathways by reactive oxygen species. Biochim. Biophys. Acta, 1863(12): 2977–2992.
• Regina C., Panatta E., Candi E. et al. (2016) Vascular ageing and endothelial cell senescence: Molecular mechanisms of physiology and diseases. Mech. Ageing Dev., 159: 14–21.
• Rideout T.C., Carrier B., Wen S. et al. (2015) Complementary cholesterol-lowering response of a phytosterol/alpha-Lipoic acid combination in obese zucker rats. J. Diet. Suppl., 13(3): 283–299.
• Roger V.L. (2015) Cardiovascular diseases in populations: secular trends and contemporary challenges-Geoffrey Rose lecture, European Society of Cardiology meeting 2014. Eur. Heart J., 36(32): 2142–2146.
• Ruhnau K.J., Meissner H.P., Finn J.R. et al. (1999) Effects of 3-week oral treatment with the antioxidant thioctic acid (alpha-lipoic acid) in symptomatic diabetic polyneuropathy. Diabet. Med., 16: 1040–1043.
• Sadowska-Bartosz I., Bartosz G. (2014) Effect of antioxidants supplementation on aging and longevity. BioMed. Res. Intern., 2014: 404680.
• Sawyer D.B. (2011) Oxidative stress in heart failure: what are we missing? Am. J. Med. Sci., 342(2): 120–124.
• Scaramuzza A., Giani E., Redaelli F. et al. (2015) Alpha-Lipoic Acid and Antioxidant Diet Help to Improve Endothelial Dysfunction in Adolescents with Type 1 Diabetes: A Pilot Trial. J. Diab. Res., 2015: 474561.
• Schalkwijk C.G., Stehouwer C.D.A. (2005) Vascular complications in diabetes mellitus: the role of endothelial dysfunction. Clin. Sci., 109(2): 143–159.
• Segall A., Sosa M., Alami A. et al. (2004) Stability study of lipoic acid in the presence of vitamins A and E in o/w emulsions for cosmetic application. J. Cosmet. Sci., 55(5): 449–461.
• Sena C.M., Nunes E., Louro T. et al. (2008) Effects of α-lipoic acid on endothelial function in aged diabetic and high-fat fed rats. Brit. J. Pharmacol., 153(5): 894–906.
• Shay K.P., Moreau R.F., Smith E.J. et al. (2009) Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: molecular mechanisms and therapeutic potential. Biochim. Biophys. Acta, 1790(10): 1149–1160.
• Sies H. (1997) Oxidative stress: oxidants and antioxidants. Exp. Physiol., 82(2): 291–295.
• Silva F.S., Simões R.F., Couto R., Oliveira P.J. (2016) Targeting Mitochondria in Cardiovascular Diseases. Curr. Pharm. Des., 22(37): 5698–5717.
• Singh U., Jialal I. (2008) Alpha-lipoic acid supplementation and diabetes. Nutr. Rev., 66(11): 646–657.
• Skibska B., Goraca A. (2015) The protective effect of lipoic acid on selected cardiovascular diseases caused by age-related oxidative stress. Oxid. Med. Cell Longev., 2015: 313021.
• Subramanian S., Kalyanaraman B., Migrino R.Q. (2010) Mitochondrially targeted antioxidants for the treatment of cardiovascular diseases. Rec. Pat. Cardiovasc. Drug Discov., 5(1): 54–65.
• Takaoka M., Kobayashi Y., Yuba M. et al. (2001) Effects of alpha-lipoic acid on deoxycorticosterone acetate-salt-induced hypertension in rats. Eur. J. Pharmacol., 424(2): 121–129.
• Tian Y.-F., He C.-T., Chen Y.-T., Hsieh P.-S. (2013) Lipoic acid suppresses portal endotoxemia-induced steatohepatitis and pancreatic inflammation in rats. World J. Gastroenterol., 19(18): 2761–2771.
• Touyz R.M., Anagnostopoulou A., De Lucca Camargo L., Montezano A.C. (2016) Novel Biosensors Reveal a Shift in the Redox Paradigm From Oxidative to Reductive Stress in Heart Disease. Circ. Res., 119(9): 969–971.
• Vasdev S., Ford C.A., Parai S. et al. (2000) Dietary α-lipoic acid supplementation lowers blood pressure in spontaneously hypertensive rats. J. Hypertens., 18(5): 567–573.
• Weh K.M., Clarke J., Kresty L.A. (2016) Cranberries and Cancer: An Update of Preclinical Studies Evaluating the Cancer Inhibitory Potential of Cranberry and Cranberry Derived Constituents. Antioxidants (Basel), 5(3): E27.
• Whitehouse S., Chen P.L., Greenshields A.L. et al. (2016) Resveratrol, piperine and apigenin differ in their NADPH-oxidase inhibitory and reactive oxygen species-scavenging properties. Phytomedicine, 23(12): 1494–1503.
• Widlansky M.E., Gokce N., Keaney J.F.Jr., Vita J.A. (2003) The clinical implications of endothelial dysfunction. J. Am. Coll. Cardiol., 42(7): 1149–1160.
• Wollin S.D., Jones P.J.H. (2003) Alpha-lipoic acid and cardiovascular disease. J. Nutr., 133(11): 3327–3330.
• Ying Z., Kherada N., Farrar B. et al. (2010) Lipoic acid effects on established atherosclerosis. Life Sci., 86(3–4): 95–102.
• Zhang W.-J., Bird K.E., McMillen T.S. et al. (2008) Dietary α-lipoic acid supplementation inhibits atherosclerotic lesion development in apolipoprotein E-deficient and apolipoprotein E/low-density lipoprotein receptor-deficient mice. Circulation, 117(3): 421–428.
• Zhang W.-J., Frei B. (2001) Alpha-Lipoic acid inhibits TNF-alpha-induced NF-kappaB activation and adhesion molecule expression in human aortic endothelial cells. FASEB J., 15(13): 2423–2432.
• Zhu J., Wang H., Chen F. et al. (2016) An overview of chemical inhibitors of the Nrf2-ARE signaling pathway and their potential applications in cancer therapy. Free Radic Biol. Med., 99: 544–556.
• Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. (1999) Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III Study Group. Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Diabetes Care, 22: 1296–1301.
• Ziegler D., Nowak H., Kempler P. et al. (2004) Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet. Med., 21(2): 114–121.

Адрес для переписки:
Березин Александр Евгеньевич
69121, Запорожье, а/я 6323
Запорожский государственный
медицинский университет,
кафедра внутренних болезней № 2

Получено 03.05.2017

0

• Карта
• Купить
• Корзина