Кардиотрофин-1 — новый прогностический маркер сердечной недостаточности (обзор литературы)

Кардиотрофин-1 (cardiotrophin-1 — CT-1) представляет собой протеин с молекулярной массой 21,5 кDa и является представителем суперсемейства интерлейкина (ИЛ)-6 с ярко выраженными промитотичес­ким и пролиферативными качествами, а также способностью индуцировать гипертрофию и гиперплазию кардиомиоцитов как in vivo, так и in vitro (Ishikawa M. et al., 1996; Sheng Z. et al., 1996; Wollert K.C., Chien K.R., 1997; Stejskal D., Ruzicka V., 2008). Биологическая роль CT-1 реализуется посредством его связывания со специ­фическим гетеродимерным рецептором гликопротеин (gp)130/рецептор фактора ингибирования лейкоза (gp130/leukaemia inhibitory factor receptor — LIFR), информационная (матричная) рибонуклеиновая кислота (иРНК) которого широко экспрессирована в различных тканях, включая сердце, почки, скелетные мышцы и печень (Pennica D. et al., 1995a; b; 1996; Peters M. et al., 1995; Jin H. et al., 1996; Kuwahara K. et al., 1999). Потенциальная роль СТ-1 в гемопоэтических и нейроглиальных клетках, а также гепатоцитах недостаточно четко определена (Richards C.D. et al., 1996; Yoshida K., et al., 1996; Dolcet X. et al., 2001; White U.A., Stephens J.M., 2010). Настоящий обзор посвящен обсуждениям роли СТ-1 в регуляции кардиального ремоделирования у пациентов с сердечной недостаточностью (СН), а также потенциальным перспективам его использования как прогностического маркера клинических исходов у больных с асимптомной и манифестной дисфункцией миокарда различной этиологии.

Физиологическая роль СТ-1 и системы gp130-ассоциированных цитокинов

Многие исследователи склонны рассматривать CT-1 как представителя группы цитокинов, реализующих свое биологичес­кое влияние через специфическую внутриклеточную структуру, каковой является gp130 в сочетании с рецептором фактора ингибирования лейкоза (leukaemia inhibitory factor — LIF), способных активировать внутриклеточный сигнальный механизм, направленный на стимуляцию Янус-киназы (Janus kinase — JAK) І и ІІ типа, а также тирозинкиназы (Bravo J., Heath J. K., 2000; Stejskal D., Ruzicka V., 2008). В этом контексте в указанную группу, кроме CT-1, обычно включают кардиотрофин-2 (CT-2, известный также как нейропоэтин), кардиотрофинподобный цитокин (cardiotrophin-like-cytokine — CLC), ИЛ-6, ИЛ-11, онкостатин, LIF, а также цилиарный нейротрофический фактор (ciliary neurotrophic factor — CNTF) (Elson G.C. et al., 2000; Sims N.A., Walsh N.C., 2010). Все указанные цитокины образуют комплекс лиганд-рецептор gp130/LIFR на поверхности клеточных мембран и оказывают митотическое и пролиферативное действие, что и является особенностью их биологического эффекта. Различия между ними заключаются только в том, что ИЛ-6 и ИЛ-11 первоначально связываются со своими собственными несигнальными лиганд-специфическими рецепторами ИЛ-6R и ИЛ-11R соответственно, и только после этого происходит рекрутирование гомодимера gp130 и активация JAK. Все остальные представители этой группы цитокинов непосредственно активируют специфический гетеродимерный комплекс лиганд-рецептор, состоящий из субъединиц LIFR и молекулы gp130. Кроме того, ряд цитокинов, такие как онкостатин М (OSM), имеют два рецептора: gp130/LIFR и OSMR (Silver J.S., Hunter C.A., 2010; White U.A., Stephens J.M., 2010).

Установлено, что экспрессия gp130 и продукция CT-1 повышается в ответ на растяжение стенки миокарда, увеличение его «жесткости», а также может модулироваться широким спектром нейрогормонов и пептидов, таких как альдостерон, норадреналин, урокортин и ангиотензин II (Wollert K.C. et al., 1996; Ishikawa M. et al., 1999; Pemberton C.J. et al., 2005; Matsumura K. et al., 2006; Marney A.M., Brown N.J., 2007). Кроме того, инсулин, содержание глюкозы в плазме крови, фактор роста фибробластов, а также продукты пероксидации липидов и белков способны индуцировать синтез СТ-1 (Freed D.H. et al., 2003; Zhou D. et al., 2003). В свою очередь, последний оказывает стимулирующее влияние в отношении продукции белков теплового шока (heat shock proteins — HSP) HSP70 и HSP90, ИЛ-6 и супрессируют синтез свободных жирных кислот (СЖК), рецепторов к инсулину. А также Fas-, Bax- и Bcl-2-рецепторов, модулирующих активность апоптоза клеток (Ghosh S. et al., 2000; Brar B.K. et al., 2001b). Экспрессия иРНК СТ-1 в миокарде предсердий и желудочков существенно не различается. Вместе с тем, в экспериментальных исследованиях установлено, что растяжение стенки миокарда желудочков первоначально приводит к повышению экспрессии именно иРНК СТ-1 и только затем — к индукции синтеза мозгового натрийуретического пептида (МНУП) (Jougasaki M. et al., 2003).

Рисунок

Внутриклеточные механизмы реализации физиологического потенциала СТ-1

Необходимо отметить, что кардиомиоциты секретируют СТ-1 в коронарную венулярную систему, после чего последний определяется в достаточных концентрациях как в коронарном синусе, так и в периферической крови (Asai S. et al., 2000). Многие исследователи считают, что СТ-1 оказывает аутопаракринное влияние в отношении кардиомиоцитов посредством формирования комплекса с gp130 и/или LIFR-β, которые для реализации своего физиологического потенциала вовлекают различные вторичные сигнальные внутриклеточные системы (рисунок). Среди последних наибольшее значение имеют митогенактивированные протеинкиназы (mitogen-activated protein kinase — MAPK), двойные специфичные киназы MAPK (МЕК1 и МЕК5), система JAK/STAT (signal transducer and activator of transcription — сигнальный трансдьюсер и активатор транскрипции) и ядерный фактор транскрипции NF-kB. Установлено, что между выраженностью гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) и концентрацией СТ-1 в плазме крови существует тесная прямая корреляционная взаимосвязь (Jougasaki M. et al., 2000). Вместе с тем, экспрессия лиганда gp130 для СТ-1 на поверхности мембран кардиомиоцитов подвергается регулированию по механизмам up- and down-regulation, тогда как экспрессия других сигнальных протеинов, таких как LIFR-β и SOCS-3 (suppressor of cytokine signaling-3 — супрессор сигнальных цитокинов-3) не зависит от пула СТ-1. Все это является отражением потенциальной возможности своеобразного «переключения» направления интенсификации внутриклеточных сигнальных систем от кардиопротекторных эффектов к стимуляции избыточного ремоделирования (Zolk O. et al., 2002). Так, снижение экспрессии gp130, а также супрессия активности p42/44 MAPK и PI3K/Akt в когорте пациентов с хронической СН способствуют реализации СТ-1-индуцированного апоптоза кардиомиоцитов, тогда как у лиц без СН избыточный уровень последнего не способствует изменению его проапоптического потенциала (González A. et al., 2007; Pemberton C.J., 2007).

Кроме того, для СТ-1 доказана способность к симуляции синтеза моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (monocyte chemoattractant protein-1) эндотелиоцитами, биологическая роль которого реализуется в привлечении клеток воспалительного происхождения (моноцитов/макрофагов), модуляции дисфункции эндотелия, а также непосредственной стимуляции секреторной способности кардиомиоцитов и эндотелиоцитов (Fritzenwanger M. et al., 2006a). Необходимо отметить, что по мнению M. Fritzenwanger и соавторов (2006b) уровень CT-1 в некоторой мере отражает экспрессию иРНК ИЛ-6, роль которой в индукции системной провоспалительной активации у больных с хроничес­кой СН четко установлена. Более того, существуют доказательства участия ИЛ-6 и некоторых матриксных металлопротеиназ в формировании феномена «усталости» покрышки атеромы, неадекватности грануляционной ткани после перенесенного острого инфаркта миокарда и процессах нарушения цитоархитектоники в ранний постинфарктный период (Wollert K.C., Chien K.R., 1997; Latchman D.S., 1999; Ghosh S. et al., 2000; Jougasaki M. et al., 2000; Zolk O. et al., 2005; Stejskal D., Ruzicka V., 2008). Полагают, что благоприятное влияние СТ-1 в отношении роста грануляционной ткани опосредуется стимуляцией фибробластов и синергичным эффектом в отношении активации эндотелин-1- рецепторов (Tsuruda T. et al., 2002; Freed D.H. et al., 2003). Кроме того, СТ-1 оказывает стимулирующее влияние в отношении экспрессии иРНК SOCS-3 и супрессирует продукцию иРНК-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (peroxisome proliferator-activated receptor γ — PPAR-γ), на поверхности мембран адипоцитов висцеральной жировой ткани независимо от активации МАРK, результатом чего является снижение синтеза СЖК и некоторых адипонектинов, редукция экспрессии рецепторов к инсулину и формирование инсулинорезистетности (Zvonic S. et al., 2004; Natal C. et al., 2008). С другой стороны, экспрессия иРНК для представителей суперсемейства ИЛ-6, в том числе и СТ-1, может подвергаться регулированию по механизму up- и down-regulation со стороны эндотелиальных факторов роста, таких как HB-EGF (гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста — heparin-binding EGF-like growth factor) (Lee K.S. et al., 2007). Последние предоминантно экспрессированы в различных органах и тканях, в том числе и миокарде, и принимают активное участие в регулировании неоангиогенеза. Последний, в частности, во многом обес­печивает эффективность феномена прекондиционирования при ишемической болезни сердца (ИБС), а также играет важное значение в формировании постинфарктной дилатации полости левого желудочка (ЛЖ) и модулировании атерогенеза (Fischer P., Hilfiker-Kleiner D., 2007; Kurdi M., Booz G.W., 2007).

Таким образом, к настоящему времени считается установленным, что антиапоптический эффект СТ-1 достигается преимущественно за счет индукции активности p38 и p42/44 субъединиц МАРK, тогда как стимуляция клеточного роста и гипертрофии кардиомиоцитов осуществляется с вовлечением альтернативных механизмов, таких как JAK/STAT, NF-κB или MEK-киназа/киназа c-Jun NH2-терминального протеина (Sheng Z. et al., 1997; Latchman D.S., 1999; López N. et al., 2006; Fischer P., Hilfiker-Kleiner D., 2007). Причем фактор транскрипции STAT-3 не только является главным мессенджером вторичной внутриклеточной сигнальной системы и индуктором гипертрофии, но и, вероятно, оказывает кардиопротекторный эффект посредством ингибирования редукции миокардиальных контрактильных генов и фосфорилирования протеинов ионных каналов (Fukuzawa J. et al., 2000; Sauer H. et al., 2004). Отмеченная способность СТ-1 продемонстрирована на модели доксирубицин- и норадреналининдуцированной кардиопатии (Hamanaka I. et al., 2000).

Учитывая вышеизложенное, можно заключить, что СТ-1, вероятно, участвуя в реализации указанных феноменов, является одним из важнейших универсальных индукторов внутриклеточных сигнальных систем (табл. 1).

В этой связи СТ-1 занимает центральное место в системе регулирования адекватности морфологического «ответа» на разнообразные функциональные потребности сердечно-сосудистой системы, что позволяет рассматривать его как маркер риска возникновения и выраженности избыточного кардиоваскулярного ремоделирования (López B. et al., 2005; Pemberton C.J., 2007; Hausenloy D.J., Yellon D.M., 2009).

СТ-1 и кардиопротекторные факторы роста

В последнее время формируется представление о так называемой системе кардиопротекторных факторов роста (Cuevas P. et al., 1999; Hausenloy D.J., Yellon D.M., 2006; 2007; 2009; Burley D.S. et al., 2007; Karmazyn M. et al., 2008), среди которых СТ-1 и другие представители суперсемейства ИЛ-6 играют наиболее заметную роль.

Предполагается, что реализация кардиопротекторного эффекта тесно связана с вовлечением системы вторичных сигнальных мессенджеров, ассоциированных со специфическими внутриклеточными энзимами и регуляторными молекулами, такими как JAK, фосфоинозитид-3-киназа, тирозинкиназа, МАРK, МЕК и др. (Cantley L.C., 2002; Oudit G.Y. et al., 2004; Kastrup J. et al., 2005; Murphy L.O., Blenis J., 2006; Karmazyn M. et al., 2008). Результатом описанного каскада являются метаболические изменения в виде активации синтеза протеинов, снижения продукции СЖК, а также повышения гликолиза и роли шунтирующих механизмов в образовании аденозинтрифосфата, таких как малат-аспартатный челночный механизм и шунт Робертса, повышающих выживание клетки в период ишемии/реперфузии (Cantley L.C., 2002; Sack M.N., Yellon D.M., 2003). Кроме того, такие эффекты, как Bax/Bad/Fas-опосредованное ингибирование апоптоза, стабилизация клеточных мембран, снижение продукции активных радикалов также рассматриваются как кардиопротекторные (Hausenloy D.J., Yellon D.M., 2003; Costa A.D. et al., 2006; Zatta A.J. et al., 2006; Boengler K. et al., 2008a). Вместе с тем, не следует забывать о том, что потенциально благоприятные внутриклеточные эффекты большинства из вышерассматриваемых факторов роста, цитокинов и представителей суперсемейства ИЛ-6 опосредуются gp130-JAK-STAT-МАР-зависимой сигнальной системой, характер экспрессии которой и определяет направление «переключения» метаболических процессов (Pan J. et al., 1999; Gu H. et al., 2000; Boengler K. et al., 2008b). Это приводит к тому, что одни и те же внеклеточные стимулы в различных условиях способствуют реализации потенциально разнонаправленных биологических эффектов, как описано выше (Cantley L.C., 2002; Sack M.N., Yellon D.M., 2003; Hausenloy D.J., Yellon D.M., 2006). В этой связи всю gp130-JAK-STAT-МАР-зависимую сигнальную систему трудно назвать однозначно кардиопротекторной (Henry T.D. et al., 2003; Hausenloy D.J., Yellon D.M., 2007; DeBosch B.J., Muslin A.J., 2008; Karmazyn M. et al., 2008).

Роль CT-1 и системы gp130 в формировании и прогрессировании кардиоваскулярного ремоделирования

Установлено, что у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), ГМЛЖ и хронической болезнью почек уровень СТ-1 в плазме крови всегда выше, чем у здоровых лиц (Cottone S. et al., 2007). Выявлена устойчивая позитивная корреляция между уровнем систолического артериального давления и концентрацией СТ-1 в плазме крови (González A. et al., 2005; Pemberton C.J. et al., 2005; López B. et al., 2007). Более того, снижение уровня СТ-1 при проведении антигипертензивной терапии может отражать реверсию ГМЛЖ и многими исследователями рассматривается как вероятный маркер, демонстрирующий эффективность кардио­протекторного эффекта проводимого лечения (González A. et al., 2005; López B. et al., 2007).

Элевация концентрации СТ-1 выявляется также у пациентов с дилатационной (ДКМП) и гипертрофической (ГКМП) кардиомиопатией, при остром миокардите и болезни Чагаса вне зависимости от выраженности ГМЛЖ и дисфункции миокарда (Chandrasekar B. et al., 1998; Cottone S. et al., 2007; Monserrat L. et al., 2010). Более того, значения СТ-1 в плазме крови при наличии гипертрофии миокарда всегда выше, чем при отсутствии последней, независимо от сопутствующих коморбидных состояний, в том числе от АГ, ГКМП, ДКМП, аортального стеноза и митральной регургитации (Tsutamoto T. et al., 2001; Cottone S. et al., 2007; Lachance D. et al., 2008; Takimoto Y. et al., 2008; Monserrat L. et al., 2010). В этой связи полагают, что концентрация CT-1 может рассматриваться как независимый маркер гипертрофии миокарда в когортах пациентов с различными кардиоваскулярными заболеваниями (Tsutamoto T. et al., 2001). Более того, вероятно, что мониторирование уровня СТ-1 сможет помочь в идентификации избыточности кардиального ремоделирования у спортсменов (Limongelli G. et al., 2010), а также у подростков с метаболическими факторами риска, включая ожирение и сахарный диабет (Jung C. et al., 2008; Malavazos A.E. et al., 2008).

К настоящему времени идентифицирован 1742(C/G) полиморфизм СТ-1 у человека (Robador P.A. et al., 2010). Оказалось, что GG-генотип по сравнению с CC/CG-генотипом превалирует у нормотензивных пациентов и в когорте лиц без ГМЛЖ независимо от наличия АГ, что ассоциируется с более низкими значениями концентрации СТ-1 в плазме крови (147,1±10,5 фмоль/мл и 187,1±4,8 фмоль/мл для GG и CC/CG-генотипов соответственно; p=0,036) и индексом массы миокарда ЛЖ (91±6 г/м² и 119±3 г/м² для GG- и CC/CG-генотипов соответственно; p=0,002). Таким образом, исследователи показали, что CG-генотип СТ-1 ассоциируется с АГ и формированием ГМЛЖ, тогда как GG-генотип может иметь протекторное значение, детерминируя интенсивность синтеза СТ-1.

Отметим, что существование тесной взаимосвязи между уровнем СТ-1 в плазме крови и выраженностью митральной регургитации или тяжестью стеноза устья аорты по мнению некоторых исследователей дает возможность использовать мониторирование СТ-1 как маркера биомеханического стресса наряду с такими известными молекулами, как МНУП и N-терминального фрагмента МНУП (NT-pro-МНУП). Однако, в отличие от последнего, СТ-1 обладает более высокой чувствительностью к прогрессированию нарушений внутрисердечной гемодинамики, что может найти применение в прогнозировании клинических исходов у пациентов с пороками сердца, в том числе и в период после их радикального лечения (Talwar S. et al., 2000a; Talwar S. et al., 2001).

Кроме того, CT-1 рассматривается как фактор, модулирующий выживаемость мио­карда при ишемии и реперфузии (Hishinuma S. et al., 1999; Zolk O. et al., 2002; Ateghang B. et al., 2006; Hausenloy D.J., Yellon D.M., 2009). Так, по данным O. Zolk и соавторов (2002) CT-1 не только опосредует возникновение ГМЛЖ и миокардиального ремоделирования, предотвращает интенсификацию апоптоза кардиомиоцитов в ишемизированном миокарде, но и ответственен за формирование эффективного механизма прекондиционирования, снижающего вероятность наступления смертельного исхода в первые минуты после возникновения окклюзии инфарктзависимой коронарной артерии (Ruixing Y. et al., 2007; Hausenloy D.J., Yellon D.M., 2009; He-nan Z. et al., 2009). Последний эффект опосредуется блокадой СТ-1 ингибитора p42/p44 субъединиц МАРК (Brar B.K. et al., 2001) и может носить тканенеспецифический характер (Chollangi S. et al., 2009; Hausenloy D.J., Yellon D.M., 2009). Вместе с тем, существуют данные о том, что у пациентов с нестабильной стенокардией отмечается пропорциональное повышение уровня СТ-1 и МНУП, тогда как при стабильной стенокардии содержание последнего при отсутствии СН не изменяется критично. По данным S. Talwar и соавторов (2000b) средние значения СТ-1 для здоровых лиц, а также больных с нестабильной и стабильной стенокардией составили 27;142,5 и 73,2 фмоль/мл соответственно (p<0,01). Предполагается, что мониторирование СТ-1 в когорте пациентов с ИБС позволит более корректно оценить вклад ремоделирования сердца в клинические исходы независимо от риска возникновения атеротромботических событий.

В последнее время получены сведения, касающиеся возможной роли СТ-1 в регулировании васкулярного ремоделирования путем фосфорилирования p42/44 и p38 субъединиц МАРК гладкомышечных клеток медии артерий, моноцитов и эндотелиоцитов (Ichiki T. et al., 2008; Lopez-Andres N. et al., 2010). Установлено, что результатом указанного механизма является пролиферация, гипертрофия и, возможно, миграция гладкомышечных клеток и моноцитов, повышение продукции внеклеточного коллагенового матрикса, формирование дисфункции эндотелия артерий, повышение периферического сосудистого сопротивления, а также регулирование процессов роста и дестабилизации атеромы. Какое влияние на напряженность этих процессов оказывает полиморфизм гена СТ-1, пока не установлено.

Клиническое значение элевации уровня СТ-1 в плазме крови у пациентов с СН

Концентрация в плазме крови CT-1 и солюбилизированного рецептора gp130 обычно определяется в избыточных титрах у пациентов с документированной острой и хронической СН (Aukrust P. et al., 1999; Talwar S. et al., 1999; Plenz G. et al., 2001; Tsutamoto T. et al., 2001). Результаты большинства клинических исследований свидетельствуют о том, что элевация концентрации в плазме крови СТ-1 >68 фмоль/л с высокой степенью вероятности отражает наличие хронической СН (чувствительность — 95%, специфичность — 82,5%) (Ng L.L. et al., 2002). Причем абсолютные значения концентрации СТ-1 негативно коррелируют с величиной индекса локальной контрактильности миокарда, фракцией выброса и ударным объемом ЛЖ, некоторыми другими инотропными индексами (фракция укорочения переднезаднего размера ЛЖ). При этом между концентрацией СТ-1 в плазме крови и значениями конечно-диастолического и конечно-систолического объемов ЛЖ выявлена устойчивая позитивная корреляционная взаимосвязь (Plenz G. et al., 2001). Необходимо отметить, что в мультивариантной модели элевация СТ-1 являлась предиктором тяжести дисфункции миокарда ЛЖ независимо от этиологии последней (Talwar S. 2000c; Plenz G. et al., 2001). При проведении клинического исследования T. Tsutamoto и соавторы (2001) сообщили, что уровень CT-1 в плазме крови в когорте лиц с СН, развившейся вследствие ДКМП, тесно коррелирует с индексом массы мио­карда ЛЖ. В свою очередь, O. Zolk и соавторы (2005) установили, что CT-1 способен супрессировать контрактильную способность миокарда и модулировать прогрессирование контрактильной дисфункции у пациентов с СН ишемической этиологии. Отмеченный эффект может реализовываться не только как следствие непосредственного влияния СТ-1 на экспрессию контрактильных и структурных протеинов, а также энзимов внутриклеточного фосфорилирования, но и за счет так называемого феномена разобщения (uncoupling) активных субъединиц β-адренергических рецепторов (Finkel M.S. et al., 1992; Torre-Amione G. et al., 1996; Aukrust P. et al., 1999; Prabhu S.D. et al., 2000). Функциональная неполноценность последних является характерной чертой «фетализированных» протеинов, продукция которых детектируется у пациентов с документированной СН и тесно ассоциируется с ее тяжестью (Plenz G. et al., 1998; Birks E.J. et al.,2000).

Дисфункция эндотелия артерий при хронической СН рассматривается как независимый маркер неблагоприятного клинического исхода (Prabhu S.D. et al., 2000). Интересно, что формирование последней может быть опосредовано СТ-1- зависимой экспрессией молекул внутриклеточной адгезии-1 (intercellular adhesion molecule-1) за счет вовлечения индукции фактора транскрипции NF-κB (Fritzenwanger M. et al., 2008). Указанный механизм обеспечивает взаимосвязь между провоспалительной и нейрогуморальной активацией, с одной стороны, и тяжестью нарушений механических качеств эндотелия артерий — с другой (Calabrò P. et al., 2009). При этом СТ-1 способен стимулировать продукцию ФНО-α периферическими циркулирующими моноцитами, что поддерживает интенсивность провоспалительной активации даже в отсутствии антигенной стимуляции и тяжелых нарушений микроциркуляции (Tsutamoto T. et al., 1998; Fritzenwanger M. et al., 2009). В целом, СТ-1 выступает в качестве потенциального мессенджера ИЛ-6- зависимых воспалительных процессов, способных оказывать самостоятельное влияние на клинические исходы у пациентов с СН (Taga T., Kishimoto T., 1997; Plenz G. et al., 2001; González A. et al., 2009). Таким образом, СТ-1 способен проявлять разнонаправленный митотический и апоптический потенциал в зависимости от предсуществующей экспрессии основных сигнальных и структурных внутриклеточных протеинов.

В исследовании S.Q. Khan и соавторов (2006) установлено, что CT-1 является неблагоприятным прогностическим маркером для пациентов с хронической СН, развившейся вследствие острого инфарк­та миокарда. В последующем прогностический потенциал элевации CT-1 в когорте больных с хронической СН подвергался более детальному изучению T. Tsutamoto и соавторами (2007). Исследователи провели сопоставление чувствительности и специфичности элевации концентраций МНУП, ИЛ-6 и СТ-1 относительно наступ­ления смертельного исхода у пациентов с СН (табл. 2).

Анализ полученных данных показал, что при точке разделения (cut-off point) 170 пг/мл элевация МНУП обладает достаточно высокой чувствительностью и специ­фичностью (86 и 69% соответственно) как прогностический маркер (AUC (area under the curve — площадь под кривой) 0,814; 95% доверительный интервал 0,726–0,902; p<0,0001) (Tsutamoto T., Asai S., Tanaka T. et al., 2007). В то же время, элевация СТ-1 в плазме крови выше уровня разделения 658 фмоль/мл уступает МНУП по чувствительности (57% против 86% соответственно), но существенно превосходит последний по специфичности (74% против 69% соответственно). Более того, специфичность СТ-1 оказалась выше таковой и у ИЛ-6 (74 и 53% соответственно).

Необходимо отметить, что кривые выживаемости Каплана — Мейера для пациентов с хронической СН в зависимости от точки разделения концентраций ИЛ-6/СТ-1 и МНУП/CT-1 в плазме крови демонстрируют превалирование прогностичес­кого результата позитивного и/или негативного результата измерения содержания двух биологических маркеров, один из которых СТ-1 (Tsutamoto T. et al., 2007). При этом использование МНУП в сочетании с СТ-1 выглядит наиболее привлекательно с точки зрения оценки отдаленной вероятности выживания пациентов с документированной хронической СН.

Высокий прогностический потенциал CT-1 сохраняется и у пациентов с острой СН, развившейся вследствие инфаркта миокарда. Так, прогнозирующая ценность элевации СТ-1 в отношении наступления смертельного исхода в этой когорте больных не зависит от их возраста, гендерной принадлежности, локализации и объема инфарцирования, содержания креатинина в плазме крови, тяжести СН по классификации Killip, а также уровня NT-pro-МНУП. Как и для хронической СН, комбинированное использование двух биологических маркеров клинических исходов — СТ-1 и NT-pro-МНУП — повышает прогностическую ценность метода (Khan S.Q. et al., 2006).

В целом, можно заключить, что концентрация СТ-1 в плазме крови обладает приемлемым уровнем чувствительности и специфичности для идентификации пациентов с избыточным кардиоваскулярным ремоделированием, а в сочетании с маркерами биомеханического стресса, провоспалительной активации, включая МНУП/NT-pro-МНУП и ИЛ-6 соответственно, позволяет повысить диагностическую и прогностическую ценность последних у пациентов с острой и хронической СН.

Литература

• Asai S., Saito Y., Kuwahara K. et al. (2000) The heart is a source of circulating cardiotrophin-1 in humans. Biochem. Biophys. Res. Commun., 279(2): 320–323.
• Ateghang B., Wartenberg M., Gassmann M., Sauer H. (2006) Regulation of cardiotrophin-1 expression in mouse embryonic stem cells by HIF-1alpha and intracellular reactive oxygen species. J. Cell. Sci., 119(Pt 6): 1043–1052.
• Aukrust P., Ueland T., Lien E. et al. (1999) Cytokine network in congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am. J. Cardiol., 83(3): 376–382.
• Beraza N., Marqués J.M., Martínez-Ansó E. et al. (2005) Interplay among cardiotrophin-1, prostaglandins, and vascular endothelial growth factor in rat liver regeneration. Hepatology, 41(3): 460–469.
• Birks E.J., Owen V.J., Burton P.B.J. et al. (2000) Tumor necrosis factor-α is expressed in donor heart and predicts right ventricular failure after human heart transplantation. Circulation, 102(3): 326–331.
• Boengler K., Buechert A., Heinen Y. et al. (2008a) Cardioprotection by ischemic postconditioning is lost in aged and STAT3-deficient mice. Circ. Res., 102(1): 131–135.
• Boengler K., Hilfiker-Kleiner D., Drexler H. et al. (2008b) The myocardial JAK/STAT pathway: from protection to failure. Pharmacol. Ther., 120(2): 172–185.
• Brar B.K., Stephanou A., Liao Z. et al. (2001a) Cardiotrophin-1 can protect cardiac myocytes from injury when added both prior to simulated ischaemia and at reoxygenation. Cardiovasc. Res., 51(2): 265–274.
• Brar B.K., Stephanou A., Pennica D., Latchman D.S. (2001b) CT-1 mediated cardioprotection against ischaemic re-oxygenation injury is mediated by PI3 kinase, Akt and MEK1/2 pathways. Cytokine, 16(3): 93–96.
• Bravo J., Heath J.K. (2000) Receptor recognition by gp130 cytokines. EMBO J., 19(11): 2399–2411.
• Burley D.S., Hamid S.A., Baxter G.F. (2007) Cardioprotective actions of peptide hormones in myocardial ischemia. Heart Fail Rev., 12(3–4): 279–291.
• Calabrò P., Limongelli G., Riegler L. et al. (2009) Novel insights into the role of cardiotrophin-1 in cardiovascular diseases. J. Mol. Cell Cardiol., 46(2): 142–148.
• Cantley L.C. (2002) The phosphoinositide 3-kinase pathway. Science, 296(5573): 1655–1657.
• Chandrasekar B., Melby P.C., Pennica D., Freeman G.L. (1998) Overexpression of cardiotrophin-1 and gp130 during experimental acute Chagasic cardiomyopathy. Immunol. Lett., 61(2–3): 89–95.
• Chollangi S., Wang J., Martin A. et al. (2009) Preconditioning-induced protection from oxidative injury is mediated by leukemia inhibitory factor receptor (LIFR) and its ligands in the retina. Neurobiol. Dis., 34(3): 535–544.
• Costa A.D., Jakob R., Costa C.L. et al. (2006) The mechanism by which the mitochondrial ATP-sensitive Kþ channel opening and H2O2 inhibit the mitochondrial permeability transition. J. Biol. Chem., 281(30): 20801–20808.
• Cottone S., Nardi E., Mulè G. et al. (2007) Association between biomarkers of inflammation and left ventricular hypertrophy in moderate chronic kidney disease. Clin. Nephrol., 67(4): 209–216.
• Cuevas P., Carceller F., Martinez-Coso V. et al. (1999) Cardioprotection from ischemia by fibroblast growth factor: role of inducible nitric oxide synthase. Eur. J. Med. Res., 4(12): 517–524.
• DeBosch B.J., Muslin A.J. (2008) Insulin signaling pathways and cardiac growth. J. Mol. Cell. Cardiol., 44(5): 855–864.
• Dolcet X., Soler R.M., Gould T.W. et al. (2001) Cytokines promote motoneuron survival through the Janus kinase-dependent activation of the phosphatidylinositol 3-kinase pathway. Mol. Cell Neurosci., 18(6): 619–631.
• Elson G.C., Lelièvre E., Guillet C. et al. (2000) CLF associates with CLC to form a functional heteromeric ligand for the CNTF receptor complex. Nat. Neurosci., 3(9): 867–872.
• Finkel M.S., Oddis C.V., Jacob T.D. et al. (1992) Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide. Science; 257(5068): 387–389.
• Fischer P., Hilfiker-Kleiner D. (2007) Survival pathways in hypertrophy and heart failure: the gp130-STAT3 axis. Basic Res. Cardiol., 102(4): 279–297.
• Freed D.H., Borowiec A.M., Angelovska T., Dixon I.M. (2003) Induction of protein synthesis in cardiac fibroblasts by cardiotrophin-1: integration of multiple signaling pathways. Cardiovasc. Res., 60(2): 365–375.
• Fritzenwanger M., Foerster M., Meusel K. et al. (2008) Cardiotrophin-1 induces intercellular adhesion molecule-1 expression by nuclear factor kappaB activation in human umbilical vein endothelial cells. Chin. Med. J. (Engl.), 121(24): 2592–2598.
• Fritzenwanger M., Kuethe F., Haase D. et al. (2006a) Cardiotrophin-1 induces monocyte chemoattractant protein-1 synthesis in human umbilical vein endothelial cells. Cytokine, 33(1): 46–51.
• Fritzenwanger M., Meusel K., Foerster M. et al. (2006b) Cardiotrophin-1 induces interleukin-6 synthesis in human umbilical vein endothelial cells. Cytokine, 36(3–4): 101–106.
• Fritzenwanger M., Meusel K., Jung C. et al. (2009) Cardiotrophin-1 induces tumor necrosis factor alpha synthesis in human peripheral blood mononuclear cells. Mediators Inflamm., 2009: 489802.
• Fukuzawa J., Booz G.W., Hunt R.A. et al. (2000) Cardiotrophin-1 increases angiotensinogen mRNA in rat cardiac myocytes through STAT3: an autocrine loop for hypertrophy. Hypertension, 35(6): 1191–1196.
• Ghosh S., Ng L.L., Talwar S. et al. (2000) Cardiotrophin-1 protects the human myocardium from ischemic injury. Comparison with the first and second window of protection by ischemic preconditioning. Cardiovasc Res., 48(3): 440–447.
• González A., López B., Martín-Raymondi D. et al. (2005) Usefulness of plasma cardiotrophin-1 in assessment of left ventricular hypertrophy regression in hypertensive patients. J. Hypertens., 23(12): 2297–2304.
• González A., López B., Ravassa S. et al. (2009) Biochemical markers of myocardial remodelling in hypertensive heart disease. Cardiovasc. Res., 81(3): 509–518.
• González A., Ravassa S., Loperena I. et al. (2007) Association of depressed cardiac gp130-mediated antiapoptotic pathways with stimulated cardiomyocyte apoptosis in hypertensive patients with heart failure. J. Hypertens, 25(10): 2148–2157.
• Gu H., Maeda H., Moon J.J. et al. (2000) New role for Shc in activation of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway. Mol. Cell Biol., 20(19): 7109–7120.
• Hamanaka I., Saito Y., Nishikimi T., Magaribuchi T. et al. (2000) Effects of cardiotrophin-1 on hemodynamics and endocrine function of the heart. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.; 279(1): H388–96.
• Hausenloy D.J., Yellon D.M. (2009) Cardioprotective growth factors. Cardiovasc Res., 83(2): 179–194.
• Hausenloy D.J., Yellon D.M. (2007) Reperfusion injury salvage kinase signalling: taking a RISK for cardioprotection. Heart Fail. Rev., 12(3–4): 217–234.
• Hausenloy D.J., Yellon D.M. (2006) Survival kinases in ischemic preconditioning and postconditioning. Cardiovasc. Res., 70(2): 240–253.
• Hausenloy D.J., Yellon D.M. (2003) The mitochondrial permeability transition pore: its fundamental role in mediating cell death during ischaemia and reperfusion. J. Mol. Cell. Cardiol., 35(4): 339–341.
• He-nan Z., Yan W., Miao-na J. et al. (2009) Relation of Cardiotrophin-1 (CT-1) and cardiac transcription factor GATA4 expression in rat’s cardiac myocytes hypertrophy and apoptosis. Pathol. Res. Pract., 205(9): 615–625.
• Henry T.D., Annex B.H., McKendall G.R. et al. (2003) The VIVA trial: Vascular endothelial growth factor in Ischemia for Vascular Angiogenesis. Circulation, 107(10): 1359–1365.
• Hishinuma S., Funamoto M., Fujio Y. et al. (1999) Hypoxic stress induces cardiotrophin-1 expression in cardiac myocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun., 264(2): 436–440.
• Ichiki T., Jougasaki M., Setoguchi M. et al. (2008) Cardiotrophin-1 stimulates intercellular adhesion molecule-1 and monocyte chemoattractant protein-1 in human aortic endothelial cells. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 294(2): H750–763.
• Ishikawa M., Saito Y., Miyamoto Y. et al. (1999) A heart-specific increase in cardiotrophin-1 gene expression precedes the establishment of ventricular hypertrophy in genetically hypertensive rats. J. Hypertens., 17(6): 807–816.
• Ishikawa M., Saito Y., Miyamoto Y. et al. (1996) cDNA cloning of rat cardiotrophin-1 (CT-1): augmented expression of CT-1 gene in ventricle of genetically hypertensive rats. Biochem. Biophys. Res. Commun., 219(2): 377–381.
• Jin H., Yang R., Keller G.A. et al. (1996) In vivo effects of cardiotrophin-1. Cytokine, 8(12): 920–926.
• Jougasaki M., Leskinen H., Larsen A.M. et al. (2003) Ventricular cardiotrophin-1 activation precedes BNP in experimental heart failure. Peptides, 24(6): 889–892.
• Jougasaki M., Tachibana I., Luchner A. et al. (2000) Augmented cardiac cardiotrophin-1 in experimental congestive heart failure. Circulation, 101(1): 14–17.
• Jung C., Fritzenwanger M., Figulla H.R. (2008) Cardiotrophin-1 in adolescents: impact of obesity and blood pressure. Hypertension, 52(2): e6.
• Karmazyn M., Purdham D.M., Rajapurohitam V., Zeidan A. (2008) Signalling mechanisms underlying the metabolic and other effects of adipokines on the heart. Cardiovasc. Res., 79(2): 279–286.
• Kastrup J., Jørgensen E., Rück A. et al. (2005) Direct intramyocardial plasmid vascular endothelial growth factor-A165 gene therapy in patients with stable severe angina pectoris. A randomized double-blind placebo-controlled study: the Euroinject One trial. J. Аm. Coll. Cardiol., 45(7): 982–988.
• Khan S.Q., Kelly D., Quinn P. et al. (2006) Cardiotrophin-1 predicts death or heart failure following acute myocardial infarction. J. Card. Fail.; 12(8): 635–640.
• Kurdi M., Booz G.W. (2007) Can the protective actions of JAK-STAT in the heart be exploited therapeutically? Parsing the regulation of interleukin-6-type cytokine signaling. J. Cardiovasc. Pharmacol., 50(2): 126–141.
• Kuwahara K., Saito Y., Harada M. et al. (1999) Involvement of cardiotrophin-1 in cardiac myocyte-nonmyocyte interactions during hypertrophy of rat cardiac myocytes in vitro. Circulation, 100(10): 1116–1124.
• Lachance D., Plante E., Roussel E. et al. (2008) Early left ventricular remodeling in acute severe aortic regurgitation: insights from an animal model. J. Heart Valve Dis., 17(3): 300–308.
• Latchman D.S. (1999) Cardiotrophin-1 (CT-1): a novel hypertrophic and cardioprotective agent. Int. J. Exp. Pathol., 80(4): 189–196.
• Lee K.S., Park J.H., Lee S. et al. (2007) HB-EGF induces delayed STAT3 activation via NF-kappaB mediated IL-6 secretion in vascular smooth muscle cell. Biochim. Biophys. Acta, 1773(11): 1637–1644.
• Limongelli G., Calabrò P., Maddaloni V. et al. (2010) Cardiotrophin-1 and TNF-alpha circulating levels at rest and during cardiopulmonary exercise test in athletes and healthy individuals. Cytokine, 50(3): 245–247.
• López B., Castellano J.M., González A. et al. (2007) Association of increased plasma cardiotrophin-1 with inappropriate left ventricular mass in essential hypertension. Hypertension, 50(5): 977–983.
• López B., González A., Lasarte J.J. et al. (2005) Is plasma cardiotrophin-1 a marker of hypertensive heart disease? J. Hypertens., 23(3): 625–632
• López N., Díez J., Fortuño M.A. (2006) Differential hypertrophic effects of cardiotrophin-1 on adult cardiomyocytes from normotensive and spontaneously hypertensive rats. J. Mol. Cell. Cardiol., 41(5): 902–913.
• Lopez-Andres N., Fortuno M.A., Diez J. et al. (2010) Vascular effects of cardiotrophin-1: a role in hypertension? J. Hypertens., 28(6): 1261–1272.
• Malavazos A.E., Ermetici F., Morricone L. et al. (2008) Association of increased plasma cardiotrophin-1 with left ventricular mass indexes in normotensive morbid obesity. Hypertension, 51(2): e8–9.
• Marney A.M., Brown N.J. (2007) Aldosterone and end-organ damage. Clin. Sci. (Lond.), 113(6): 267–278.
• Matsumura K., Fujii K., Oniki H. et al. (2006) Role of aldosterone in left ventricular hypertrophy in hypertension. Am. J. Hypertens., 19(1): 13–18.
• Monserrat L., López B., González A. et al. (2010) Hermida M., Fernández X., Ortiz M., Barriales-Villa R., Castro-Beiras A., Díez J. Cardiotrophin-1 plasma levels are associated with the severity of hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy. Eur. Heart J., 32(2): 177–183.
• Murphy L.O., Blenis J. (2006) MAPK signal specificity: the right place at the right time. Trends Biochem. Sci., 31(5): 268–275.
• Natal C., Fortuño M.A., Restituto P. et al. (2008) Cardiotrophin-1 is expressed in adipose tissue and upregulated in the metabolic syndrome. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 294(1): E52–60.
• Ng L.L., O’Brien R.J., Demme B., Jennings S. (2002) Non-competitive immunochemiluminometric assay for cardiotrophin-1 detects elevated plasma levels in human heart failure. Clin. Sci. (Lond.), 102(4): 411–416.
• Oudit G.Y., Sun H., Kerfant B.G. et al. (2004) The role of phosphoinositide-3 kinase and PTEN in cardiovascular physiology and disease. J. Mol. Cell. Cardiol., 37(2): 449–471.
• Pan J., Fukuda K., Saito M. et al. (1999) Mechanical stretch activates the JAK/STAT pathway in rat cardiomyocytes. Circ. Res., 84(10): 1127–1136.
• Pemberton C.J. (2007) Hypertension, cardiotrophin-1 and gp130: three points to heart failure? J. Hypertens., 25(10): 2008–2010.
• Pemberton C.J., Raudsepp S.D., Yandle T.G. et al. (2005) Plasma cardiotrophin-1 is elevated in human hypertension and stimulated by ventricular stretch. Cardiovasc. Res., 68(1): 109–117.
• Pennica D., King K.L., Shaw K.J. et al. (1995a) Expression cloning of cardiotrophin 1 a cytokine that induces cardiac myocyte hypertrophy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92(4): 1142–1146.
• Pennica D., Shaw K.J., Swanson T.A. et al. (1995b) Cardiotrophin-1: Biological activities and bindings to the leukemia inhibitory factor receptor/gp130 signaling complex. J. Biol. Chem., 270(18): 10915–10922.
• Pennica D., Swanson T.A., Shaw K.J. et al. (1996) Human cardiotrophin: protein and genetic structure, biological and binding activities, and chromosomal localization. Cytokine, 8(3): 183–189.
• Peters M., Roeb E., Pennica D. et al. (1995) A new hepatocyte stimulating factor: cardiotrophin-1 (CT-1). FEBS Lett., 372(2–3): 177–180.
• Plenz G., Song Z.F., Reichenberg S. et al. (1998) Left-ventricular expression of interleukin-6 messenger-RNA higher in idiopathic dilated than in ischemic cardiomyopathy. Thorac. Cardiovasc. Surgeon, 46(4): 213–216.
• Plenz G., Song ZF., Tjan T.D. et al. (2001) Activation of the cardiac interleukin-6 system in advanced heart failure. Eur. J. Heart Fail., 3(4): 415–421.
• Prabhu S.D., Chandrasekar B., Murray D.R., Freeman G.L. (2000) Beta-adrenergic blockade in developing heart failure: effects on myocardial inflammatory cytokines, nitric oxide, and remodeling. Circulation, 101(17): 2103–2109.
• Richards C.D., Langdon C., Pennica D., Gauldie J. (1996) Murine cardiotrophin-1 stimulates the acute-phase response in rat hepatocytes and H35 hepatoma cells. J. Interferon Cytokine Res., 16(1): 69–75.
• Robador P.A., Moreno M.U., Beloqui O. et al. (2010) Protective effect of the 1742(C/G) polymorphism of human cardiotrophin-1 against left ventricular hypertrophy in essential hypertension. J. Hypertens., 28(11): 2219–2226.
• Ruixing Y., Jinzhen W., Dezhai Y., Jiaquan L. (2007) Cardioprotective role of cardiotrophin-1 gene transfer in a murine model of myocardial infarction. Growth Factors, 25(4): 286–294.
• Sack M.N., Yellon D.M. (2003) Insulin therapy as an adjunct to reperfusion after acute coronary ischemia: a proposed direct myocardial cell survival effect independent of metabolic modulation. J. Am. Coll. Cardiol., 41(8): 1404–1407.
• Sauer H., Neukirchen W., Rahimi G. et al. (2004) Involvement of reactive oxygen species in cardiotrophin-1-induced proliferation of cardiomyocytes differentiated from murine embryonic stem cells. Exp. Cell. Res., 294(2): 313–324.
• Sheng Z., Knowlton K., Chen J. et al. (1997) Cardiotrophin 1 (CT-1) inhibition of cardiac myocyte apoptosis via a mitogen-activated protein kinase-dependent pathway. Divergence from downstream CT-1 signals for myocardial cell hypertrophy. J. Biol. Chem., 272(9): 5783–5791.
• Sheng Z., Pennica D., Wood W.I., Chien K.R. (1996) Cardiotrophin-1 displays early expression in the murine heart tube and promotes cardiac myocyte survival. Development, 122(2): 419–428.
• Silver J.S., Hunter C.A. (2010) Gp130 at the nexus of inflammation, autoimmunity, and cancer. J. Leukoc. Biol., 88(6): 1145–1156.
• Sims N.A., Walsh N.C. (2010) GP130 cytokines and bone remodelling in health and disease. BMB Rep., 43(8): 513–523.
• Stejskal D., Ruzicka V. (2008) Cardiotrophin-1 review. Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc. Czech Repub., 152(1): 9–19.
• Taga T., Kishimoto T. (1997) Gp130 and the interleukin-6 family of cytokines. Ann. Rev. Immunol., 15: 797–819.
• Takimoto Y., Aoyama T., Iwanaga Y. et al. (2002) Increased expression of cardiotrophin-1 during ventricular remodeling in hypertensive rats. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 282: H896–901.
• Talwar S., Downie P.F., Squire I.B. et al. (1999) An immunoluminometric assay for cardiotrophin-1: a new identified cytokine is present in normal human plasma and is increased in heart failure. Biochem. Biophys. Res. Commun., 261(3): 567–571.
• Talwar S., Downie P.F., Squire I.B. et al. (2001) Plasma N-terminal pro BNP and cardiotrophin-1 are elevated in aortic stenosis. Eur. J. Heart Fail., 3(1): 15–19.
• Talwar S., Squire I.B., Davies J.E., Ng L.L. (2000a) The effect of valvular regurgitation on plasma Cardiotrophin-1 in patients with normal left ventricular systolic function. Eur. J. Heart Fail., 2(4): 387–391.
• Talwar S., Squire I.B., Downie P.F. et al. (2000b) Plasma N terminal pro-brain natriuretic peptide and cardiotrophin 1 are raised in unstable angina. Heart, 84(4): 421-424.
• Talwar S., Squire I.B., Downie P.F. et al. (2000c) Elevated circulating cardiotrophin-1 in heart failure: relationship with parameters of left ventricular systolic dysfunction. Clin. Sci. (Lond.), 99(1): 83–88.
• Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C. et al. (1996) Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). J. Am. Coll. Cardiol., 27: 1201–1216.
• Tsuruda T., Jougasaki M., Boerrigter G. et al. (2002) Cardiotrophin-1 stimulation of cardiac fibroblast growth: roles for glycoprotein 130/leukemia inhibitory factor receptor and the endothelin type A receptor. Circ. Res., 90(2): 128–134.
• Tsutamoto T., Asai S., Tanaka T. et al. (2007) Plasma level of cardiotrophin-1 as a prognostic predictor in patients with chronic heart failure. Eur. J. Heart Fail., 9(10): 1032–1037.
• Tsutamoto T., Hisanaga T., Wada A. et al. (1998) Interleukin-6 spillover in the peripheral circulation increases with the severity of heart failure, and the high plasma level of interleukin-6 is an important predictor in patients with congestive heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 31(2): 391–398.
• Tsutamoto T., Wada A., Maeda K. et al. (2001) Relationship between plasma level of cardiotrophin-1 and left ventricular mass index in patients with dilated cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol., 38(5): 1485–1490.
• White U.A., Stephens J.M. (2010) Neuropoietin activates STAT3 independent of LIFR activation in adipocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun., 395(1): 48–50.
• Wollert K.C., Chien K.R. (1997) Cardiotrophin-1 and the role of gp130-dependent signaling pathways in cardiac growth and development. J. Mol. Med., 75(7): 492–501.
• Wollert K.C., Taga T., Saito M. et al. (1996) Cardiotrophin-1 activates a distinct form of cardiac muscle cell hypertrophy. Assembly of sarcomeric units in series via gp130/leukemia inhibitory factor receptor-dependent pathways. J. Biol. Chem., 271(16): 9535–9545.
• Yoshida K., Taga T., Saito M. et al. (1996) Targeted disruption of gp130, a common signal transducer for the interleukin 6 family of cytokines, leads to myocardial and hematological disorders. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93(1): 407–411.
• Zatta A.J., Kin H., Lee G. et al. (2006) Infarct-sparing effect of myocardial postconditioning is dependent on protein kinase C signalling. Cardiovasc. Res., 70(2): 315–324.
• Zhou D., Zheng X., Wang L. et al. (2003) Expression and effects of cardiotrophin-1 (CT-1) in human airway smooth muscle cells. Br. J. Pharmacol., 140(7): 1237–1244.
• Zolk O., Engmann S., Münzel F., Krajcik R. (2005) Chronic cardiotrophin-1 stimulation impairs contractile function in reconstituted heart tissue. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 288(6): E1214–E1221.
• Zolk O., Ng L.L., O’Brien R.J. et al. (2002) Augmented expression of cardiotrophin-1 in failing human hearts is accompanied by diminished glycoprotein 130 receptor protein abundance. Circulation, 106(12): 1442–1446.
• Zvonic S., Hogan J.C., Arbour-Reily P. et al. (2004) Effects of cardiotrophin on adipocytes. J. Biol. Chem., 279(46): 47572–47579.

Адрес для переписки:
Березин Александр Евгеньевич
69121, Запорожье, а/я 6323
Запорожский государственный медицинский университет, кафедра внутренних болезней № 2