ПРОБЛЕМА ЛЕПТИНЕМІЇ ПРИ СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ЗАХВОРЮВАННЯХ

ВСТУП

Поширеність ожиріння — епідемії ХХІ століття зростає як в економічно розвинутих країнах, так і в країнах, що розвиваються. При цьому все частіше виникає у молодому віці. За оцінкою ВООЗ у світі нараховують понад 1 млрд дорослих осіб із надмірною масою тіла (індекс маси тіла (ІМТ) >27 кг/ м²), а у 300 млн із них — ожиріння (ІМТ>30 кг/ м²) (World Health Organization, 2003). Наприклад, за даними 2001 року ожиріння виявляли у 20,9% дорослого населення США (Mokdad A. H. et al., 2003). Ожиріння і надмірна маса тіла значно підвищують ризик таких прогностично несприятливих захворювань, як цукровий діабет (ЦД) 2-го типу, серцево-судинні хвороби, артеріальна гіпертензія та інсульт, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, артрит, бронхіальна астма і деякі форми раку (Mokdad A. H. et al., 2003; World Health Organization, 2003). Ще донедавна жирову тканину традиційно вважали виключно органом збереження енергії і не більше. Але протягом останніх десятиріліть стало відомо, що жирова тканина може синтезувати значну кількість гормонів, серед яких лептин, адипонектин, резистин тощо. Тобто останню на сьогодні розглядають як ендокринний орган (Ahima R. S., Flier J. S., 2000; Bradley R. L. et al., 2001), а одним із її основних гормонів є лептин.

ВІДКРИТТЯ ЛЕПТИНУ

Інтенсивне вивчення лептину розпочато 1958 року. Історія його відкриття базувалась на експериментах Hervey з парабіотичними тваринами, якого цікавило картування зон гіпоталамусу, що відповідали за різні функції, а фактор, що синтезується жировою тканиною, було ідентифіковано паралельно. В кінці 50- х років ХХ століття виявлено генетичний дефект у мишей з ожирінням (Hausberger F. X., 1959). У цих тварин (їх назвали ob/ob) не вироблявся фактор насичення, хоча вони могли відповідати на дію подібного чинника, виділеного від парабіотичних особин. Друга група мишей (db/db) продукувала фактор насичення, відсутній у мишей ob/ob, але на його дію не відповідала. D. L. Coleman (1973) вперше відзначив існування зворотного чинника, що відіграє основну роль в регулюванні маси тіла. Використовуючи методологію парабіозу, він дійшов висновку, що ожиріння у мишей ob/ob відбувається внаслідок недостатності цього фактора, тоді як ожиріння у мишей db/db викликане зменшенням чутливості до нього. У 1994 році Y. Zhang та спів­автори ідентифікували ген ob, що відповідав за розвиток ожиріння у мишей ob/ob, гомозиготних за цим геном. Його назвали «leptin» — фактор ожиріння («Obesity Factor»). Назву лептин отримано від грецького слова «leptos», що означає тонкий (слабкий).

ЛЕПТИН — ГОРМОН ЖИРОВОЇ ТКАНИНИ В НОРМІ І ПРИ ПАТОЛОГІЇ

Гормон лептин — це білок, що складається зі 167 амінокислотних залишків загальною молекулярною масою 16 кДа, член сімейства цитокінів, який утворюється у жирових клітинах і доносить до центрів апетиту в гіпоталамічних ділянках мозку інформацію про жировий обмін і масу тіла (Considine R. V. et al., 1996). Хоч переважно лептин зосереджений у жировій тканині, у низьких концентраціях міститься в епітелії шлунка, плаценті, м’язах і, можливо, в центральній нервовій системі. Вважають, що найважливіше значення лептину полягає у пригніченні апетиту. Однак зниження рівня лептину і відсутність рецепторів до нього характеризується не лише розвитком ожиріння, але й складного синдрому, що включає розлади репродуктивної функції, а також патологічні гормональні, гематопоетичні та імунні порушення. Мишам ob/ ob, окрім ожиріння, притаманна поліфагія, гіперкортизолемія, непліддя і ЦД (Zhang Y. et al., 1994). Підвищений синтез лептину корелює із початком статевої зрілості. Лептин подає сигнал про достатню кількість жирової тканини для початку репродуктивної функції. При недостатній кількості лептину стимулюється синтез гонадотропіну, який може призупиняти виникнення менструації у жінок. Тобто лептин також може впливати на сексуальну функцію.

Лептин є гормоном «антиожиріння» і належить до «генів економії». Якщо розглянути його роль в еволюційному аспекті, коли наші предки їли нерегулярно, а проміжки між вживанням їжі були тривалими, то вона полягала в ефективному збереженні енергії протягом всього періоду вимушеного голодування, під час якого для виживання необхідні були великі запаси енергії.

Рівень лептину у плазмі крові прямо пропорційний масі жиру (Considine R. V. et al., 1996; Dagogo-Jack S. et al., 1996). В осіб із ожирінням переважно підвищений, що підтверджено численними дослідженнями, проведеними в різних частинах світу. Доведено прямий кореляційний зв’язок між ІМТ і рівнем лептину крові як у здорових людей, так і у хворих на ЦД 2-го типу (Dua A. et al., 1996; Larsson H. et al., 1996). Проте це співвідношення не надто високе, його діапазон становить 0,7–0,8. Це свідчить про те, що у регулюванні рівня лептину беруть участь і інші фактори (Ahren B. et al., 1997). Відомо також, що у частини людей із ожирінням рівень лептину не перевищує норму. Концентрація лептину у плазмі крові зростає вночі приблизно на 30% і суттєво знижується при голодуванні (Considine R. V. et al., 1996). Зменшення маси тіла на 10% зумовлює до 53% зниження концентрації плазмового лептину, одно-дводенне голодування — на 64–72%, довготривале — різко знижує його рівень до критичного і, навпаки, збільшення маси тіла на 10% спричиняє зростання лептину на 300% (Kolaczynski J. W. et al., 1996). Падіння рівня лептину внаслідок захворювання або використання радикальних дієт запускає компенсаторний механізм, що знижує термогенез і збільшує потребу в їжі доти, поки рівень лептину не досягне величини, яка відповідає нормі для певного індивідуума. Тому ті, хто видужує, і ті, хто худне, повертаються до своїх початкових форм.

Продукування і активація лептину спричиняються переїданням, надмірно жирною їжею, інсуліном, глюкокортикоїдами, ендотоксинами, кортизолом, гормоном росту та цитокінами, знижується при дії тестостерону, гормонів щитовидної залози, фізичних навантажень, холоду (Coleman R. A., Herrmann T. S., 1999; Fried S.K. et al., 2000). Синтез лептину також пригнічується симпатоадреналовою системою (адреналіном, артеренолом) (Sivitz W. I. et al., 1999). У жінок рівень лептину у 2 рази вищий, ніж у чоловіків (Hickey M. S. et al., 1997). У жінок більша кількість підшкірного жиру, де синтезується лептин, ніж у чоловіків (Rosenbaum M., Leibel R. L., 1999; Ahima R. S., Flier J. S., 2000). Крім того, підвищений рівень лептину у жінок зумовлений і стимуляцією естрогенами. Превалювання чоловічих гормонів в організмі — андрогенів (тестостерон), навпаки, знижує рівень лептину. У осіб з недостатньою масою тіла і ліподистрофічних пацієнтів із значно зниженою жировою тканиною рівень лептину низький.

Подібно до інших факторів росту і цитокінів лептин — обов’язковий білок, що циркулює в крові. При цьому у осіб із недостатньою масою тіла більшість лептину циркулює у зв’язаній формі, тоді як у людей із ожирінням — більшість лептину міститься у вільній формі. Це має певне значення для регулювання та збереження енергії. Для визначення концентрації лептину, що циркулює у крові, розроблено радіоімуноаналіз. За цим методом виявляють лише імунореактивний лептин, тобто гормон, чиї епітопи можна розпізнати. Рівень лептину в сироватці крові в нормі становить: у чоловіків — 3,5±0,3 нг/ мл, у жінок в пре-і постменопаузальний період — 14,9±1,9 і 16,3±3,3 нг/ мл відповідно. У пацієнтів з ожирінням коливається в межах 35–200 нг/ мл або 10–100 нг/ мл — після зменшення маси тіла (Maffei M. et al., 1995; Havel P. J. еt al., 1996).

ЛЕПТИНОВИЙ РЕЦЕПТОР

Біологічна дія лептину відбувається через його взаємодію з рецепторами, що знаходяться у гіпоталамусі. Вважається, що рецептор до лептину (OB-R) представлений у вигляді 6 ізоформ, визначених як OB-Ra до OB-Rf (Tartaglia L. A., 1997), що різняться за довжиною цитоплазматичного домену, необхідного для здійснення сигнальної трансдукції. При цьому у деяких ізоформ відсутні ті чи інші фрагменти рецептора. Вперше лептиновий рецептор OB-R був виділений із мишачого хоріоїдного (судинного) сплетіння і ідентифікований як представник сімейства цитокінових рецепторів. Унаслідок мутації OB-R реалізує фенотип ожиріння, типовий для мишей ob/ob. Саме ця форма рецептора необхідна для здійснення функції, що контролює масу тіла. Найкраще вивчений рецептор лептину OB-Rb (Chen H. et al., 1996). Рівень експресії останнього достатньо високий в нормі в нейронах гіпоталамуса і клітинах інших органів, а саме — Т-клітинах, β-клітинах підшлункової залози, міоцитах, ендотеліоцитах судин. Саме через цей рецептор лептин активує JAK-STAT сигнальну систему клітини. Функ­цію інших ізоформ продовжують вивчати.

Гіпоталамус — основне місце експресії лептинового рецептора у ЦНС. Латеральне ядро гіпоталамуса називають «центром голоду», а вентромедіальне — «центром насичення». Доведено, що переважно «центр голоду» гальмує «центр насичення». Їх електрична стимуляція чи руйнування призводить до протилежного ефекту. Саме у цих гіпоталамічних ядрах виробляються різні нейропептиди і нейротрансмітери, які регулюють масу тіла і вживання їжі. Крім гіпоталамусу, рецептори до лептину поширені в різних тканинах організму, включаючи плаценту, печінку, легені, β-клітини підшлункової залози, ендотелій судин, м’язи, рецептори смаку, серце тощо (Sader S. et al., 2003). Внаслідок цього лептин може безпосередньо впливати на метаболізм периферичних тканин різних органів, в тому числі на структуру і функцію серця.

Результати численних досліджень свідчать, що концентрація OB- R знижена при ожирінні (Houseknecht K. L. et al., 1996) і, навпаки, — зростає при зменшенні маси тіла внаслідок дієти чи хірургічного втручання. Механізми, що регулюють концентрацію OB-R, незрозумілі. Дані експериментальних досліджень на мишах показують, що лептин пригнічує активність власне своїх рецепторів (Martin R. L. et al., 2000). J. L. Chan та співавтори (2002) продемонстрували, що лептин зменшує кількість OB- R також і у людині. При цьому існує незалежна від’ємна кореляція між OB-R і концентрацією лептину у крові.

Описані виняткові випадки цілковитого дефіциту лептину у деяких пацієнтів внаслідок мутації його гена. Це особи із надмірним ожирінням, для яких характерний гіпогонадотропний гіпогонадизм та інсулінорезистентність без явного ЦД (Montague C. T. et al., 1997). Заміна лептину у них позитивно впливає на використання енергії, зменшення жирової тканини, гіперінсулінемію, гіперліпідемію і статевий розвиток (Farooqi I. S. et al., 2002).

Дуже важливими виявились результати дослідження, у якому ін’єкції рекомбінантного лептину у мишей ob/ob і дикого типу призводили до дозозалежного зменшення маси тіла, тоді як у мишей з дефектним рецептором до лептину (генотип db/db, ожиріння + діабет) і щурів лінії Zucker з ожирінням — не впливали на їх апетит і масу тіла. Тобто виявилось, що в останніх існує первинна «нечутливість рецепторів» до лептину. Відома також вторинна лептинорезистент­ність, яку відзначають у пацієнтів з ожирінням (Considine R. V. et al., 1996). Аналогією вторинної лептинорезистентності може бути ЦД 2-го типу, при якому виявляють інсулінорезистентність. Загалом взаємопосилення лептинорезистентності та інсулінорезистентності призводить до зростання ожиріння і виникнення метаболічного синдрому (МС).

Лептин зменшує апетит і може зменшувати ожиріння у мишей ob/ob, у яких його кількість значно зменшена. При цьому великі сподівання щодо лептину як гормону — спалювача жиру розвіялись, коли стало відомо, що в осіб із ожирінням рівень лептину підвищений, а жир не спалюється. Більшості осіб з ожирінням та високим рівнем лептину плазми крові притаманна нечутливість до рецептора лептину (Proietto J., Thorburn A. W., 2003). Остання часто пов’язана з інсулінорезистентністю (Leyva F. et al., 1998). Більше того, дані досліджень свідчать про вибір­кову нечутливість до лептину — центральну гіпоталамічну, що пригнічує апетит без резистентності до периферичних тканин (Mark A. L. et al., 2002).

ЛЕПТИН ТА ІНСУЛІНОРЕЗИСТЕНТНІСТЬ

Гіперлептинемія корелює з величиною жирової тканини, гіперліпідемією, гіпертонією та інсулінорезистентністю — основним компонентом МС, незалежно від маси жирової тканини. Це дає підстави вважати, що вона є не лише додатковим незалежним компонентом МС, а, можливо, лежить в його основі (Leyva, F. et al., 1998; Zimmet P. et al., 1999; Zamboni M. et al., 2004). У кількох епідеміологічних дослідженнях виявлено асоціації між рівнем лептину і МС (Huang K. C. et al., 2004). Так, M. de Courten та співавтори (1997) встановили позитивний кореляційний зв’язок між лептином та інсуліном натще незалежно від рівня глюкоземії, віку, ІМТ, співвідношення талія/стегно, тригліцеридів, холестерину і гіпертонії. При цьому у чоловіків із ЦД відзначали вищий рівень лептинемії, ніж у осіб без діабету (6,0 нг/ мл проти 3,2 нг/ мл), однак відмінності перестали бути суттєвими при врахуванні ІМТ. Рівень лептину у жінок із ЦД (24,7 нг/ мл) та без ЦД (22,6 нг/ мл) не відрізнявся, але був значно вищим, ніж у чоловіків. У дослідженні Medical Research Council Ely Study протягом 5–10 років у 748 осіб європеоїдної раси середнього віку вивчали ознаки МС. Перевірено гіпотезу, згідно з якою за рівнем лептину можна передбачити розвиток МС незалежно від ожиріння. Результати дослідження свідчать, що хоч за вмістом лептину і можна передбачити розвиток ожиріння (p=0,001), однак останнє лише частково впливало на виникнення МС. Тобто лептин передбачував розвиток МС (p=0,036) через механізми, які не залежать від ожиріння, визначеного за ІМТ та об’ємом талії. Особливість МС при гіперлептине­мії — порушення толерантності до глюкози, високий рівень інсуліну та інсулінорезистентність. І навпаки, не виявлено прямого кореляційного зв’язку високого рівня лептину з розвитком дисліпідемії і високим рівнем артеріального тиску (Franks P. W. et al., 2005). У дослідженні Miami Community Health Study виявлено тісний кореляційний зв’язок лептину з інсулінорезистентністю у жінок і чоловіків, які не хворіли на ЦД (Donahue R. P. et al., 1999).

У фізіологічних умовах лептин пригнічує продукування інсуліну як через дію на гіпоталамічні центри, так і через безпосередній вплив на β-клітини підшлункової залози. У свою чергу інсулін, впливаючи на жирову тканину, стимулює синтез лептину. Тобто рівні лептину та інсуліну зрівноважують один одного. Згідно з дизрегуляторною гіпотезою M. Ishikawa та співавторів (1988) в осіб, схильних до ЦД 2-го типу, ймовірно, настає поломка в гіпоталамічній схемі й передачі центрального лептин-сигналу до клітин підшлункової залози. Як наслідок, зростання лептину не приводить до пригнічення інсуліносекреції. Гіперінсулінемія стимулює ожиріння, внаслідок чого зростає й рівень лептину. Це одне із пояснень того, чому в осіб з ожирінням та гіперлептинемією водночас виявляють і виражену гіпер­інсулінемію. Таким чином, інсулінорезистентність знижує концентрацію лептинових рецепторів і підвищує рівень лептину у крові.

У окремих роботах встановлено, що хоча лептинемія при ожирінні вища, у хворих на ЦД 2-го типу та ожиріння можливий знижений рівень лептину крові (Tatti P. et al., 2001). Подібну картину відзначають і в осіб із ЦД 2-го типу без ожиріння. Низький рівень лептину у цих пацієнтів пояснюють зміненим перерозподілом жирової тканини, низькою фізичною активністю, зменшенням витрати і споживання енергії. Не виключено, що низький рівень лептину пов’язаний із накопиченням ліпідів та прогресуванням атеросклерозу у хворих на ЦД 2-го типу.

ЛЕПТИН І СЕРЦЕВО-СУДИННИЙ РИЗИК

Безпосередня роль лептину у спричиненні серцево-судинної патології на сьогодні суперечлива.Щоправда, значна кількість дослідників переконана, що гіперлептинемія може підвищувати ризик розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ), особливо в осіб зі схильністю до атеросклерозу (Wallace A. M. et al., 2001; Reilly M. P. et al., 2004; Wolk R. et al., 2004). У численних дослідженнях виявлено асоціацію між концентрацією лептину у крові та різними серцево-судинними ризиками, включаючи ішемічний та геморагічний інсульт (Soderberg S. et al., 1999b), хронічну серцеву недостатність (Leyva F. et al., 1998; Schulze P. C. et al., 2003), гострий інфаркт міокарда (Soderberg S. et al., 1999a), ішемічну хворобу серця (Wallace A. M. et al., 2001; Taneli F. et al., 2006), гіпертрофію лівого шлуночка (Paolisso G. et al., 1999; Perego L. et al., 2005), рестеноз після коронарного стентування (Piatti P. et al., 2003). Артеріальний тиск і рівень лептину значно корелюють між собою в осіб з гіпертонією та інсулінорезистентністю (Leyva F. et al., 1998). Однак механізми, з допомогою яких лептин може спричинити ці ускладнення, залишаються невідомими. Ймовірно, вплив цього гормону на активацію ЦНС та симпатоадреналової системи може відігравати основну роль у виникненні ССЗ (Rahmouni K. et al., 2002). Рівень лептину плазми крові прямо корелює з частотою серцевих скорочень і тривалістю Q–T на електрокардіограмі, що не залежить від інсуліну плазми крові, ІМТ, співвідношення талія/стегно (Leyva F. et al., 1998; Paolisso G. et al., 1999). Наявність рецепторів до лептину в серці свідчить про те, що останній може безпосередньо впливати на серцеву функцію (Wold L. E. et al., 2002). Наприклад, M. W. Nickola та співавтори (2000) виявили пряму дію лептину на скорочення кардіоміоцитів, що пояснює розлади міоардіальної функції. Зниження рівня лептину корелює зі зменшенням маси лівого шлуночка та її гіпертрофії (Paolisso G. et al., 1999; Sader S. et al., 2003; Perego L. et al., 2005). Впливає лептин і на систему аденілатциклази, яка є основною діючою складовою бета-адренергічних рецепторів серцевих клітин (Illiano G. et al., 2002). Лептин спричиняє агрегацію та адгезію тромбоцитів (Corsonello A. et al., 2003), викликає оксидативний стрес в ендотеліальних клітинах (Yamagishi S. I. et al., 2001) і тим самим спричиняє коагуляцію та ендотеліальну дисфункцію (Maruyama I. et al., 2000; Knudson J. D. et al., 2005). Результати імуногістохімічного аналізу свідчать про значне збільшення кількості лептинових рецепторів в неоваскуляризованій інтимі атеросклеротичних бляшок (Bouloumie A. et al., 1998). Крім того, лептин пов’язаний із синтезом та активацією цитокінів системного запалення (фактор некро-
зу пухлини-α, інтерлейкін (ІЛ)-6, ІЛ-12, ІЛ-10,
С-реактивний протеїн — СРП) (Chu N. F. et al., 2003;
Piemonti L. et al., 2003; Shamsuzzaman A. S. et al., 2004; Matarese G. et al., 2005), які мають значний вплив на виникнення і прогресування серцевої патології.

У дослідженні WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study), проведеному за участю 377 осіб, у яких протягом 5-річного періоду спостереження виникали коронарні події, і 783 — групи контролю, продемонстровано, що лептин значно вищий у осіб із коронарними подіями (5,87±2,04 нг/ мл проти 5,04±2,09 нг/ мл, p<0,001). Вперше у такому великому клінічному дослідженні доведено, що лептин — це новий незалежний фактор ризику для ішемічної хвороби серця (ІХС) (Wallace A. M. et al., 2001).

В іншому 4-річному дослідженні оцінювали вплив середнього рівня плазмового лептину на прогноз хворих зі встановленим при коронарографії атеро­склерозом вінцевих судин (Wolk R. et al., 2004). У дослідження було включено 504 особи, з яких у 382 — виявлено стеноз вінцевих судин понад 10%. Лептин у цих пацієнтів корелював із жіночою статтю (р<0,001), ІМТ (р<0,001); холестерином ліпопротеїнів низької густини (ХС ЛПНГ), відношенням холестерину ліпопротеїнів високої густини до холестерину ліпопротеїнів низької густини (ХС ЛПВГ/ХС ЛПНГ), тригліцеридами (p=0,002, p=0,004 i p<0,001 відповідно); глюкозою, інсуліном, інсулінорезистентністю (p=0,002, p<0,001 і p<0,001 відповідно); СРП (p<0,001); фібриногеном (p=0,001); артеріальною гіпертензією (p<0,001); середнім артеріальним тиском (p=0,003); систолічним артеріальним тиском (p<0,001). Кінцева точка — кардіальна смерть, інфаркт міокарда, цереброваскулярні події та реваскуляризація — виникла у 44 осіб. Виявилось що лише два показники — лептин (p=0,004) і стеноз коронарної судини понад 50% (p<0,001) були достовірно пов’язані із виникненням кінцевої точки. Ця асоціація не залежала від традиційних метаболічних і серцево-судинних подій, включаючи обмін ліпідів, рівень СРП. Зроблено висновок, що лептин у хворих із ангіографічно підтвердженим атеросклерозом можна вважати фактором ризику розвитку серцево-судинних подій.

Відомі також дослідження, у яких роль лептину у виникненні серцево-судинної патології піддається сумніву. Так, у Квебекському дослідженні (Quebec Cardiovascular Study) не виявлено різниці у рівні лептину серед чоловіків, у яких протягом 5-річного спостереження виникала ІХС, і чоловіків без розвитку цієї патології (5,56±3,12 і 5,36±2,90 нг/ мл відповідно). Тобто результати дослідження свідчать, що рівень лептину у крові, незважаючи на сильну кореляцію з ожирінням, інсуліном натще, вірогідно не є незалежним фактором ризику для ІХС у чоловіків (Couillard C. et al., 1998). В іншому дослідженні, що включало 1194 жінки із ЦД 2-го типу і тривало 12 років, підвищений рівень лептину хоч і корелював з деякими факторами ризику ССЗ, але не був незалежно прямо зв’язаним із розвитком ССЗ і загальною смерт­ністю у жінок із ЦД (Brennan A. M. et al., 2007).

ВИСНОВКИ

Отже, на сьогодні зв’язок рівня лептину крові з ризиком розвитку ІХС остаточно не доведений. Роль лептину в атерогенезі — суперечлива і неоднозначна. Поки що це й досі залишається загадкою, над розв’язанням якої світова наука працює протягом останніх 50 років. З’ясування ефектів лептину на молекулярному, клітинному та судинному рівнях, а також питань розвитку окремих клінічних наслідків його дії по­требують подальших серйозних досліджень, результати яких допоможуть віднести лептин до несприятливих факторів серцево-судинного ризику або, навпаки, підтвердити його значну протекторну користь.

ЛІТЕРАТУРА

• Ahima R.S., Flier J.S. (2000) Adipose tissue as an endocrine organ. Trends Endocrinol. Metab., 11(8): 327–332.
• Ahren B., Larsson H., Wilhelmsson C. et al. (1997) Regulation of circulating leptin in humans. Endocrine, 7(1): 1–8.
• Bouloumie A, Drexler H.C., Lafontan M., Busse R. (1998) Leptin, the product of Ob gene, promotes angiogenesis. Circ. Res., 83(10): 1059–1066.
• Bradley R.L., Cleveland K.A., Cheatham B. (2001) The adipocyte as a secretory organ: mechanisms of vesicle transport and secretory pathways. Recent Prog. Horm. Res., 56: 329–358.
• Brennan A.M., Li T.Y., Kelesidis I. et al. (2007) Circulating leptin levels are not associated with cardiovascular morbidity and mortality in women with diabetes: a prospective cohort study. Diabetologia, 50(6): 1178–1185.
• Chan J.L., Bluher S., Yiannakouris N. et al. (2002) Regulation of circulating soluble leptin receptor levels by gender, adiposity, sex steroids, and leptin: observational and interventional studies in humans. Diabetes, 51(7): 2105–2112.
• Chen H., Charlat O., Tartaglia L.A. et al. (1996) Evidence that the diabetes gene encodes the leptin receptor: identification of a mutation in the leptin receptor gene in db/db mice. Cell, 84(3): 491–495.
• Chu N.F., Chang J.B., Shieh S.M. (2003) Plasma leptin, fatty acids, and tumor necrosis factor-receptor and insulin resistance in children. Obes. Res., 11(4): 532–540.
• Coleman D.L. (1973) Effects of parabiosis of obese with diabetes and normal mice. Diabetologia, 9(4): 294 –298.
• Coleman R.A., Herrmann T.S. (1999) Nutritional regulation of leptin in humans. Diabetologia, 42(6): 639–646.
• Considine R.V., Sinha M.K., Heiman M.L. et al. (1996) Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans. N. Engl. J. Med., 334(5): 292–295.
• Corsonello A., Perticone F., Malara A. et al. (2003) Leptin-dependent platelet aggregation in healthy, overweight and obese subjects. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 27(5): 566–573.
• Couillard C., Lamarche B., Mauriege P. et al. (1998) Leptinemia is not a risk factor for ischemic heart disease in men. Prospective results from the Quebec Cardiovascular Study. Diabetes Care, 21(5):782–786.
• Dagogo-Jack S., Fanelli C., Paramore D. et al. (1996) Plasma leptin and insulin relationships in obese and nonobese humans. Diabetes, 45(5): 695–698.
• de Courten M., Zimmet P., Hodge A. et al. (1997) Hyperleptinaemia: the missing link in the, metabolic syndrome? Diabet. Med., 14(3): 200–208.
• Donahue R.P., Prineas R.J., Donahue R.D. et al. (1999) Is fasting leptin associated with insulin resistance among nondiabetic individuals? The Miami Community Health Study. Diabetes Care, 22(7): 1092–1096 (http://care.diabetesjournals.org/cgi/reprint/22/7/1092.pdf).
• Dua A., Hennes M.I., Hoffmann R.G. et al. (1996) Leptin: a significant indicator of total body fat but not of visceral fat and insulin insensitivity in African-American women. Diabetes, 45(11): 1635–1637.
• Farooqi I.S., Matarese G., Lord G.M. et al. (2002) Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency. J. Clin. Invest., 110(8): 1093–1103.
• Franks P.W., Brage S., Luan J. et al. (2005) Leptin predicts a worsening of the features of the metabolic syndrome independently of obesity. Obes. Res., 13(8): 1476–1484 (http://www.obesityresearch.org/cgi/content/full/13/8/1476#B31).
• Fried S.K., Ricci M.R., Russell C.D., Laferrere B. (2000) Regulation of leptin production in humans. J. Nutr., 130(12): 3127S–3131S (http://jn.nutrition.org/cgi/content/full/130/12/3127S).
• Hausberger F.X. (1959) Parabiosis and transplantation experiments in hereditarily obese mice. Anat. Rec., 130: 313.
• Havel P.J., Kasim-Karakas S., Dubuc G.R. et al. (1996) Gender differences in plasma leptin concentrations. Nat. Med., 2(9): 949–950.
• Hickey M.S., Houmard J.A., Considine R.V. et al. (1997) Gender-dependent effects of exercise training on serum leptin levels in humans. Am. J. Physiol., 272(4 Pt 1): E562– E566.
• Houseknecht K.L., Mantzoros C.S., Kuliawat R. et al. (1996) Evidence for leptin binding to proteins in serum of rodents and humans: modulation with obesity. Diabetes, 45(11): 1638–1643.
• Huang K.C., Lin R.C., Kormas N. et al. (2004) Plasma leptin is associated with insulin resistance independent of age, body mass index, fat mass, lipids, and pubertal development in nondiabetic adolescents. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 28(4): 470–475.
• Illiano G., Naviglio S., Pagano M. et al. (2002 ) Leptin affects adenylate cyclase activity in H9c2 cardiac cell line: effects of short- and long-term exposure. Am. J. Hypertens., 15(7 Pt 1): 638–643.
• Ishikawa M., Pruneda M.L., Adams-Huet B., Raskin P. (1998) Obesity-independent hyperinsulinemia in nondiabetic first-degree relatives of individuals with type 2 diabetes. Diabetes, 47(5): 788–792.
• Knudson J.D., Dincer U.D., Dick G.M. et al. (2005) Leptin resistance extends to the coronary vasculature in prediabetic dogs and provides a protective adaptation against endothelial dysfunction. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 289(3): H1038–H1046.
• Kolaczynski J.W., Ohannesian J., Considine R.V. et al. (1996) Response of leptin to short-term and prolonged overfeeding in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab., 81(11): 4162–4165.
• Larsson H.,Elmstahl S., Ahren B. (1996) Plasma leptin levels correlate to islet function independently of body fat in postmenopausal women. Diabetes, 45(11): 1580–1584.
• Leyva F., Godsland I.F., Ghatei M. et al. (1998) Hyperleptinemia as a component of a metabolic syndrome of cardiovascular risk. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 18(6): 928–933 (http://atvb.ahajournals.org/cgi/content/full/18/6/928).
• Maffei M., Halaas J., Ravussin E. et al. (1995) Leptin levels in human and rodent: Measurement of plasma leptin and ob RNA in obese and weight-reduced subjects. Nat. Med., 1(11): 1155–1161.
• Mark A.L., Correia M.L., Rahmouni K., Haynes W.G. (2002) Selective leptin resistance: a new concept in leptin physiology with cardiovascular implications. J. Hypertens., 20(7): 1245–1250.
• Martin R.L., Perez E., He Y.J. et al. (2000) Leptin resistance is associated with hypothalamic leptin receptor mRNA and protein down regulation. Metabolism, 49(11): 1479–1484.
• Maruyama I., Nakata M., Yamaji K. (2000) Effect of leptin in platelet and endothelial cells. Obesity and arterial thrombosis. Ann. NY Acad. Sci., 902: 315–319.
• Matarese G., Moschos S., Mantzoros C.S. (2005) Leptin in immunology. J. Immunol., 174(6): 3137–3142 (http://www.jimmunol.org/cgi/content/full/174/6/3137).
• Mokdad A.H., Ford E.S., Bowman B.A. et al. (2003) Prevalence of obesity, diabetes, and obesity-related health risk factors, 2001. JAMA, 289(1): 76–79.
• Montague C.T., Farooqi I.S., Whitehead J.P. et al. (1997) Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans. Nature, 387(6636): 903–908.
• Nickola M.W., Wold L.E., Colligan P.B. et al. (2000) Leptin attenuates cardiac contraction in rat ventricular myocytes. Role of NO. Hypertension, 36(4): 501–505.
• Paolisso G., Tagliamonte M.R., Galderisi M. et al. (1999) Plasma leptin level is associated with myocardial wall thickness in hypertensive insulin-resistant men. Hypertension, 34(5): 1047–1052 (http://hyper.ahajournals.org/cgi/content/full/34/5/1047).
• Perego L., Pizzocri P., Corradi D. et al. (2005) Circulating leptin correlates with left ventricular mass in morbid (grade III) obesity before and after weight loss induced by bariatric surgery: a potential role for leptin in mediating human left ventricular hypertrophy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 90(7): 4087–4093 (http://jcem.endojournals.org/cgi/content/full/90/7/4087).
• Piatti P., Mario C.D., Monti L.D. et al. (2003) Association of insulin resistance, hyperinsulinemia, and impaired nitric oxide release with in-stent restenosis in patients undergoing coronary stenting. Circulation, 108(17): 2074–2081 (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/108/17/2074).
• Piemonti L., Calori G., Mercalli A. et al. (2003) Fasting plasma leptin, tumor necrosis factor-alpha receptor 2, and monocyte chemoattracting protein 1 concentration in a population of glucose-tolerant and glucose-intolerant women: impact on cardiovascular mortality. Diabetes Care, 26(10): 2883–2889.
• Proietto J., Thorburn A.W. (2003) The therapeutic potential of leptin. Expert Opin. Investig. Drugs., 12(3): 373–378.
• Rahmouni K., Haynes W.G., Mark A.L. (2002) Cardiovascular and sympathetic effects of leptin. Curr. Hypertens. Rep., 4(2): 119–125.
• Reilly M.P., Iqbal N., Schutta M. et al. (2004) Plasma leptin levels are associated with coronary atherosclerosis in type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab., 89(8): 3872–3878 (http://jcem.endojournals.org/cgi/content/full/89/8/3872).
• Rosenbaum M., Leibel R.L. (1999) Clinical review 107: role of gonadal steroids in the sexual dimorphisms in body composition and circulating concentrations of leptin. J. Clin. Endocrinol. Metab., 84(6): 1784–1789.
• Sader S., Nian M., Liu P. (2003) Leptin: a novel link between obesity, diabetes, cardiovascular risk, and ventricular hypertrophy. Circulation,108(6): 644–646 (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/108/6/644).
• Schulze P.C., Kratzsch J., Linke A. et al. (2003) Elevated serum levels of leptin and soluble leptin receptor in patients with advanced chronic heart failure. Eur. J. Heart Fail., 5(1): 33–40.
• Shamsuzzaman A.S., Winnicki M., Wolk R. et al. (2004) Independent association between plasma leptin and C-reactive protein in healthy humans. Circulation, 109(18): 2181–2185.
• Sivitz W.I., Fink B.D., Morgan D.A. et al. (1999) Sympathetic inhibition, leptin, and uncoupling protein subtype expression in normal fasting rats. Am. J. Physiol., 277(4 Pt 1): E668–E677.
• Soderberg S., Ahren B., Jansson J.H. et al. (1999a) Leptin is associated with increased risk of myocardial infarction. J. Intern. Med., 246(4): 409–418.
• Soderberg S., Ahren B., Stegmayr B. et al. (1999b) Leptin is a risk marker for first-ever hemorrhagic stroke in a population-based cohort. Stroke, 30(2): 328–337 (http://stroke.ahajournals.org/cgi/content/full/30/2/328).
• Taneli F., Yegane S., Ulman C. et al. (2006) Increased serum leptin concentrations in patients with chronic stable angina pectoris and ST-elevated myocardial infarction. Angiology, 57(3): 267–272.
• Tartaglia L.A. (1997) The leptin receptor. J Biol. Chem., 272(10): 6093–6096 (http://www.jbc.org/cgi/content/full/272/10/6093).
• Tatti P., Masselli L., Buonanno A. et al. (2001) Leptin levels in diabetic and nondiabetic subjects. Endocrine, 15(3): 305–308.
• Wallace A.M., McMahon A.D., Packard C.J. et al. (2001) Plasma leptin and the risk of cardiovascular disease in the west of Scotland coronary prevention study (WOSCOPS). Circulation, 104(25): 3052–3056 (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/104/25/3052).
• Wold L.E., Relling D.P., Duan J. et al. (2002) Abrogated leptin-induced cardiac contractile response in ventricular myocytes under spontaneous hypertension: role of Jak/STAT pathway. Hypertension, 39(1): 69–74.
• Wolk R., Berger P., Lennon R.J. et al. (2004) Plasma leptin and prognosis in patients with established coronary atherosclerosis. J. Am. Coll. Cardiol., 44(9): 1819–1824.
• World Health Organization (2003) Global Strategy on Diet, Physical Activity and Health. Information sheet on obesity and overweight, 2 p. (http://www.who.int/dietphysicalactivity/publications/facts/obesity/en/; http://www.who.int/dietphysicalactivity/media/en/gsfs_obesity.pdf).
• Yamagishi S.I., Edelstein D., Du X.L. et al. (2001) Leptin induces mitochondrial superoxide production and monocyte chemoattractant protein-1 expression in aortic endothelial cells by increasing fatty acid oxidation via protein kinase A. J. Biol. Chem., 276(27): 25096–25100.
• Zamboni M., Zoico E., Fantin F. et al. (2004) Relation between leptin and the metabolic syndrome in elderly women. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci., 59(4): 396–400.
• Zhang Y., Proenca R., Maffei M. et al. (1994) Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature, 372(6505): 425–432.
• Zimmet P., Boyko E.J., Collier G.R., de Courten M. (1999) Etiology of the metabolic syndrome: potential role of insulin resistance, leptin resistance, and other players. Ann. NY Acad. Sci.,892: 25–44.

Адреса для листування:
Скибчик Василь Антонович
79011, Львів, вул. Пекарська, 69
Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького,
кафедра сімейної медицини факультету післядипломної освіти