Вплив аторвастатину на стан когнітивних функцій у хворих із хронічною ішемією мозку та метаболічним синдромом

Вступ

Зниження когнітивних функцій входить до найбільш поширених і соціально значущих розладів нервової системи і є прогностично несприятливим чинником у осіб літнього віку, при цьому високий рівень мнестико-інтелектуальних функцій є позитивною прогностичною ознакою відносно тривалості життя. Цереброваскулярна патологія, нейродегенеративні захворювання та їх комбінація — основні причини розвитку когнітивного дефіциту у пацієнтів похилого та старечого віку (Бачинская Н.Ю., 2011; Малев А.Л. и соавт., 2014; Богданов А.Р. и соавт., 2015; Kim J.H. et al., 2015).

Згідно із сучасними уявленнями, судинні чинники ризику не лише сприяють розвитку судинної деменції, але й обтяжують перебіг хвороби Альцгеймера, тому корекція цих чинників може запобігати або сповільнювати прогресування когнітивних порушень (КП). На особливу увагу заслуговує метаболічний синдром (МС), що включає такі кардіоваскулярні чинники ризику, як артеріальна гіпертензія, дисліпідемія, ожиріння, цукровий діабет, порушення толерантності до вуглеводів, що лежать в основі патогенетичних механізмів розвитку кардіо- та цереброваскулярних захворювань. Останнім часом зростає поширеність МС серед працездатних осіб молодого та середнього віку, що робить цю проблему надзвичайно актуальною (Alberti K.G. et al., 2009; Ciobica A. et al., 2011; Panza F. et al., 2012).

Підвищений рівень холестерину (ХС) є загальноприйнятим маркером кардіо- та цереброваскулярної патології, однак його вплив на розвиток КП є дискусійним, недостатньо вивченим і залежить від віку пацієнтів. Відомо, що головному мозку властива висока концентрація ХС, оскільки ХС клітинної мембрани нейронів відіграє важливу роль у формуванні синапсів та адекватній передачі нервових імпульсів (Ciobica A. et al., 2011; van Vliet P., 2012). Високий рівень ХС у плазмі крові у пацієнтів середнього віку є беззаперечним чинником ризику кардіоваскулярної патології, яка сприяє виникненню та прогресуванню КП, водночас у хворих похилого віку виявлено достовірний зв’язок між підвищеним рівнем загального ХС та зниженням ризику розвитку деменції (Mielke M.M. et al., 2005; Tamaoka A., 2016). Відповідно до результатів дослідження A. Ciobica та співавторів (2011), у пацієнтів похилого віку з когнітивним дефіцитом виявлено знижений рівень загального ХС у плазмі крові порівняно з контрольною групою учасників відповідного віку без КП. Водночас, згідно з результатами метааналізу H.L. Wang та співавторів (2016), у пацієнтів із помірними КП виявлено вищий рівень ХС у цереброспінальній рідині.

Дисліпідемія також може підвищувати ризик розвитку деменції (Whitmer R.A. et al., 2005). Знижений рівень ХС ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), тобто антиатерогенних, у плазмі крові достовірно корелює зі зниженням когнітивних функцій у пацієнтів похилого віку незалежно від інших чинників МС (Komulainen P. et al., 2007; Tsai C.K. et al., 2016). Опубліковано дані щодо зв’язку між підвищеним рівнем атерогенних ліпопротеїдів у хворих та зниженням когнітивних функцій (Carlsson C.M. et al., 2009), особливо за наявності цукрового діабету 2-го типу (Xia W. et al., 2015).

Згідно із сучасними уявленнями, статини належать до першої лінії терапії при гіперліпідемії з метою первинної та вторинної профілактики ішемічної хвороби серця та судинних катастроф. Дія статинів спрямована на зниження рівня ХС ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) у плазмі крові шляхом впливу на метаболізм ХС в печінці. До того ж статинам властиві плейотропні ефекти: покращення функціональної активності ендотелію судин, зменшення запалення та підтримання стабільності атеросклеротичної бляшки, запобігання формуванню тромбів; також є дані щодо зниження рівня β-амілоїду на фоні застосування статинів (Ostrowski S.M. et al., 2007).

Дані літератури щодо впливу статинів, зокрема аторвастатину, на когнітивні функції є суперечливими. Численні дослідження присвячені ролі статинів у профілактиці деменції та когнітивного регресу (Gu P. et al., 2010; Sparks D.L. et al., 2010; Corrao G. et al., 2013; Steenland K. et al., 2013; McGuinness B. et al., 2016). У деяких з них не виявлено позитивного впливу статинів на стан когнітивної сфери. За даними A. Mandas та співавторів (2014), у хворих, які отримували терапію із застосуванням статинів, виявлено гірші показники когнітивних функцій за даними короткої шкали оцінки психічного статусу (Mini Mental State Examination — MMSE) та вищий бал за Геріатричною шкалою депресії (Geriatric Depression Scale — GDS) порівняно з тими особами, які не отримували статинів.

Водночас опубліковано немало досліджень із протилежними результатами. Позитивний вплив терапії аторвастатином на когнітивні функції виявлено P. Gu та співавторами (2010) у пацієнтів, які були носіями APOE-ε4 та мали судинні КП (згідно з даними MMSE і тесту малювання годинника). Відповідно до результатів дослідження D.L. Sparks та співавторів (2010), на фоні застосування статинів відзначено покращання окремих когнітивних функцій (відстроченої пам’яті), а також зниження ризику розвитку хвороби Альцгеймера серед пацієнтів із помірними КП, порівняно з тими, хто мав помірні КП і не отримував статинів. K. Bettermann та співавтори (2012) при терапії ліпофільними статинами виявили уповільнення темпу прогресування когнітивного зниження і відстрочення хвороби Альцгеймера та інших видів деменції лише в осіб із нормальними когнітивними функціями, водночас у хворих із помірними КП подібного захисного впливу статинів на когнітивний статус не відзначено. Згідно з даними G. Corrao та співавторів (2013), лише тривала (≥48 міс) терапія статинами (симвастатин, аторвастатин) ефективна щодо профілактики деменції. У дослідженні K. Steenland та співавторів (2013) пацієнти без КП, які отримували статини, краще виконували тести на концентрацію уваги та мали достовірно менше щорічне погіршення когнітивного статусу за даними MMSE порівняно з особами без КП, які не отримували статинів. Серед пацієнтів із помірними КП, які застосовували статини, виявлено краще виконання тестів на увагу та виконавчі функції. При цьому різниці щодо темпу прогресування когнітивного дефіциту серед пацієнтів із помірними КП залежно від застосування статинів не виявлено.

У 2013 р. K.J. Swiger та співавтори опублікували результати метааналізу досліджень, в яких оцінювали застосування статинів з метою профілактики деменції. Згідно з результатами метааналізу, на кожні 50 пацієнтів, які отримували статини протягом (у середньому) 6,2 року, приходився лише 1 випадок профілактики деменції, тобто зниження абсолютного ризику розвитку деменції завдяки статинам становило лише 2%. Водночас проведений A.F. Macedo та співавторами (2014) метааналіз обсерваційних досліджень щодо взаємозв’язку між розвитком всіх типів деменції та терапією із застосуванням статинів продемонстрував: у пацієнтів, які отримували лікування статинами, ризик розвитку хвороби Альцгеймера знижений на 39%, інших видів деменції — на 27%.

На окрему увагу заслуговують систематичні огляди Кокранівського співробітництва щодо оцінки ефективності статинів для профілактики та лікування деменції. Зокрема, опубліковані у 2009 р. результати метааналізу рандомізованих контрольованих досліджень щодо застосування статинів для профілактики деменції не виявили достовірного впливу цієї групи препаратів на когнітивний стан (McGuinness B. et al., 2009). Ці висновки підтверджені в останньому оновленні огляду Кокранівського співробітництва, де проаналізовано подвійні сліпі плацебо-контрольовані рандомізовані дослідження щодо застосування статинів протягом ≥1 року пацієнтам із цереброваскулярною хворобою та високим ризиком розвитку деменції. За результатами систематичного огляду не встановлено профілактичного впливу терапії статинами щодо розвитку когнітивного регресу або деменції (McGuinness B. et al., 2016).

Аналогічні результати отримані також Кокранівським співробітництвом щодо ролі статинів у лікуванні деменції: систематичний огляд на базі 4 рандомізованих клінічних досліджень за участю 1154 пацієнтів свідчить, що застосування статинів не впливає на вираженість деменції (McGuinness B. et al., 2014).

Таким чином, дані літератури щодо впливу статинів на когнітивний стан носять суперечливий характер. Тому мета проведеного нами дослідження — оцінка стану когнітивних функцій у пацієнтів із хронічною ішемією мозку (дисциркуляторною енцефалопатією — ДЕ) та МС на фоні терапії гіперліпідемії аторвастатином.

Об’єкт і методи дослідження

Обстежено 300 пацієнтів із ДЕ та МС віком 48–85 років. Усі вони розподілені на дві групи: основна — особи, які отримували терапію аторвастатином (n=113, з яких середнього віку — 40, похилого віку — 61, старечого віку — 12), та група порівняння — хворі, які не отримували статинів (n=187, з яких середнього віку — 63, похилого віку — 104, старечого віку — 20). Згідно з критеріями Всесвітньої організації охорони здоров’я, середнім вважали вік 45–59 років, похилим — 60–74 роки, старечим — 75–89 років.

Діагноз ДЕ встановлювали за загальноприйнятими критеріями (Дамулин И.В., Захаров В.В., 2003). МС діагностовано згідно з оновленими критеріями рекомендації Асоціації кардіологів України та Асоціації ендокринологів України (Мітченко О.І., Карпачов В.В. (ред.), 2011). Синдром легких КП визначали за В.В. Захаровим і М.М. Яхно (2005). Для визначення синдрому помірних КП використовували модифіковані діагностичні критерії (Petersen R.C., 2004). Клінічний діагноз деменції та її тип встановлювали відповідно до  Міжнародної класифікації хвороб-10 за результатами загальноклінічного, нейропсихологічного та нейровізуалізаційного обстеження.

Терапія аторвастатином у пацієнтів основної групи тривала 1–4 роки. 70 (61,9%) хворих отримували аторвастатин протягом 1–2 років, решта — 43 (38,1%) пацієнти — протягом >2 років.

Проведено детальне вивчення скарг, анамнезу життя та захворювання, дослідження неврологічного статусу з урахуванням віку пацієнтів, рівня освіти, наявності супутніх патологій. Загальноклінічне обстеження включало огляд терапевта, окуліста, ендокринолога, гінеколога (для жінок) та уролога для виключення супутньої патології, що могла призводити до розвитку КП; визначення антропометричних показників — маси тіла та зросту, з подальшим обчисленням індексу маси тіла; електрокардіо­графію; лабораторні дослідження (загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, біохімічний аналіз крові, коагулограму, ліпідограму, визначення рівня гормонів щитоподібної залози, а також визначення лептину у плазмі крові); магнітно-резонансну томографію (МРТ) або комп’ютерну томографію головного мозку.

Для оцінки загального ментального статусу використовували міні-тест MMSE (Folstein M.F. et al., 1975). Нейропсихологічне дослідження також включало: тест заучування парних взаємопов’язаних слів (Paired Associates Learning Test — PALT) з метою дослідження миттєвої та відстроченої розпізнавальної асоціативної пам’яті на вербальні стимули (Parmenter B.A. et al., 2003); методику заучування 10 слів, що дозволяла дослідити процеси запам’ятовування, збереження і відтворення інформації; таблиці Шульте для оцінки розумової працездатності, темпу сенсомоторних реакцій, обсягу активної уваги, тренованості та стомлюваності пацієнтів; тест малювання годинника для оцінки зорово-просторового та конструктивного праксису; тест кольорово-словесної інтерференції (Stroop Color-Word Interference Test — SСWT), який дозволив оцінити ефективність процесів обробки інформації та увагу (виконавчі функції).

Достовірність різниці між середніми кількісними значенням двох вибірок визначали за коефіцієнтом Стьюдента (t), оцінку вірогідності отриманих результатів проводили на рівні значимості ≥95% (р<0,05). З метою з’ясування тісноти взаємозв’язку між показниками двох вибірок визначали коефіцієнт парної кореляції Пірсона (r). Вірогідність різниці між відносними величинами, що пов’язані між собою певною ознакою, перевірку наявності зв’язку між явищами (без вимірювання його величини) здійснювали із використанням критерія узгодженості Пірсона (χ²).

Результати та їх обговорення

Основними скаргами пацієнтів були: зниження пам’яті на перебіг подій та порушення концентрації уваги — у 298 (99,3%) учасників; головний біль — у 294 (98%); запаморочення — у 264 (88%); порушення нічного сну — у 240 (80%); шум у голові, вухах, хиткість при ходьбі — у 254 (84,7%); оніміння кінцівок — у 160 (53,3%) хворих. Під час неврологічного огляду виявлено ослаблену конвергенцію очних яблук, виражені субкортикальні рефлекси (Маринеску — Радовичі, хоботковий та дистанс-оральний), недостатність функцій VII та/чи XII пари черепно-мозкових нервів, ознаки пірамідної недостатності у вигляді підвищення сухожильних рефлексів із розширенням рефлексогенних зон, екстрапірамідної недостатності, патологічні рефлекси згинальної та розгинальної групи, координаторні та чутливі порушення.

Згідно з результатами МРТ головного мозку, у переважної більшості хворих наявні численні ділянки лейкоареозу перивентрикулярно та у субкортикальних ділянках, префронтальній корі, вогнища ішемії у медіальних відділах скроневих часток, таламусі. За скаргами хворих, даними об’єктивного обстеження та МРТ вірогідної різниці між основною та групою порівняння не виявлено; в усіх пацієнтів діагностовано ДЕ II–ІІІ стадії.

Відповідно до результатів MMSE, не встановлено вірогідної різниці щодо тяжкості КП серед учасників основної та групи порівняння. Зокрема, серед пацієнтів основної групи легкі КП виявлено у 20 (17,7%), помірні — у 70 (61,9%), деменцію — у 23 (20,4%) обстежених. У групі порівняння легкі КП діагностовано у 28 (15%) пацієнтів, помірні — у 106 (56,7%), деменцію — у 53 (28,3%) осіб. За даними основних нейропсихологічних тестів, між обома групами пацієнтів з МС не виявлено вірогідної різниці щодо стану когнітивних функцій (p>0,05) (табл. 1).

Однак при проведенні кореляційного аналізу виявлено вірогідний позитивний кореляційний зв’язок (r=0,35; p<0,05) між тривалістю терапії аторвастатином та загальною оцінкою за MMSE, що може свідчити про позитивний вплив тривалішого прийому аторвастатину на стан когнітивних функцій (орієнтування у часі та просторі, процеси запам’ятовування та відтворення інформації, гнозис, зорово-просторовий та конструктивний праксис, функцію мови) у пацієнтів із ДЕ та МС.

Водночас при аналізі стану когнітивних функцій у віковому аспекті за умови терапії аторвастатином встановлено: у хворих похилого віку КП менш виражені порівняно із пацієнтами відповідного віку, які не отримували лікування статинами (24,8±0,28 проти 23,9±0,21 за MMSE відповідно; р<0,05) (табл. 2). Серед хворих похилого віку із основної групи 49 (80,3%) отримували терапію аторвастатином протягом 2–4 років, 12 (19,7%) — протягом 1 року. У пацієнтів середнього та старечого віку вірогідних змін стану когнітивних функцій на фоні терапії аторвастатином не встановлено. При цьому серед учасників середнього віку основ­ної групи 37 (92,5%) осіб отримували терапію аторвастатином протягом 2–3 років, 3 (7,5%) пацієнти — протягом 1 року. Серед учасників старечого віку основної групи 7 (58,3%) осіб застосовували аторвастатин протягом 2–3 років, 5 (41,7%) — протягом 1 року.

Достовірний кореляційний зв’язок між тривалістю застосування аторвастатину та загальною оцінкою за MMSE виявлено лише у пацієнтів похилого віку (r=0,43; p<0,001) та не встановлено для середнього (r=0,26; p>0,05) і старечого віку (r=0,19; p>0,05). Пацієнти, які припиняли прийом аторвастатину самостійно, зазвичай робили це у зв’язку із браком коштів на його придбання, внаслідок нормалізації показників ліпідограми або зниження рівня загального ХС під час лікування.

Таким чином, в цілому не виявлено вірогідної різниці щодо стану когнітивних функцій у пацієнтів із ДЕ та МС, які отримували аторвастатин, порівняно з тими, які його не отримували, що узгоджується з даними літератури останніх років (van Vliet P., 2012; Steenland K. et al., 2013; Mandas A. et al., 2014; McGuinness B. et al., 2014). Винятком є пацієнти похилого віку, серед яких кращі результати за шкалою MMSE мали ті особи, які отримували аторва­статин.

Водночас встановлено позитивну кореляцію між тривалістю терапії аторвастатином та загальною оцінкою за MMSE у пацієнтів із ДЕ та МС, що узгоджується з даними літератури (Corrao G. et al., 2013).

Незважаючи на значну кількість проведених досліджень, питання щодо впливу статинів на стан когнітивних функцій залишається дискутабельним та потребує подальшого вивчення з урахуванням вікового аспекту проблеми.

Висновки

1. Загалом не продемонстровано вірогідної різниці щодо стану когнітивних функцій у пацієнтів із ДЕ та МС, які отримували аторвастатин, порівняно з тими, які його не отримували.

2. За результатами аналізу даних для окремих вікових груп встановлено, що серед пацієнтів похилого віку із ДЕ та МС кращі показники за шкалою MMSE вірогідно мали ті особи, які отримували аторвастатин.

3. Встановлено позитивну кореляцію між тривалістю терапії аторвастатином та загальною оцінкою за MMSE у пацієнтів із ДЕ та МС.

Список використаної літератури

• Бачинская Н.Ю. (2011) Лечение болезни Альцгеймера: современные возможности и перспективы. НейроNEWS: психоневрология и нейропсихиатрия, 2/1: 14–23.
• Богданов А.Р., Богданов Р.Р., Мазо В.К., Феофанова Т.Б. (2015) Когнитивные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии и ожирении. Consilium medicum, 15(2): 46–51.
• Дамулин И.В., Захаров В.В. (2003) Дисциркуляторная энцефалопатия: метод. рекомендации. Под ред. Н.Н. Яхно. Москва, 32 с.
• Захаров В.В., Яхно Н.Н. (2005) Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. Метод. пособие для врачей, Москва, 71 с.
• Малев А.Л., Товажнянская Е.Л., Захарова А.Н., Калиберденко В.Б. (2014) Сравнительный психометрический анализ когнитивных расстройств вследствие сосудистых заболеваний головного мозга. Медична психологія, 9/1(33): 111–116.
• Мітченко О.І., Карпачов В.В. (ред.) (2011) Діагностика і лікування метаболічного синдрому, цукрового діабету, предіабету і серцево-судинних захворювань: рекомендації асоціації кардіологів України та асоціації ендокринологів України. У кн.: Серцево-судинні захворювання. Рекомендації з діагностики, профілактики та лікування. За ред. Коваленко В.М., Лутай М.І., МОРІОН, Київ, с. 68–79.
• Alberti K.G., Eckel R.H., Grundy S.M. et al. (2009) Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation, 120(16): 1640–1645.
• Bettermann K., Arnold A.M., Williamson J. et al. (2012) Statins, risk of dementia, and cognitive function: secondary analysis of the ginkgo evaluation of memory study. J. Stroke Cerebrovasc. Dis., 21(6): 436–444.
• Carlsson C.M., Nondahl D.M., Klein B.E. et al. (2009) Increased athe­rogenic lipoproteins are associated with cognitive impairment: effects of statins and subclinical atherosclerosis. Alzheimer Dis. Assoc. Disord., 23(1): 11–17.
• Ciobica A., Padurariu M., Bild W., Stefanescu C. (2011) Cardiovascular risk factors as potential markers for mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. Psychiatr. Danub., 23(4): 340–346.
• Corrao G., Ibrahim B., Nicotra F. et al. (2013) Long-term use of statins reduces the risk of hospitalization for dementia. Atherosclerosis, 230(2): 171–176.
• Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. (1975) «Mini-mental state». A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J. Psychiatr. Res., 12(3): 189–198.
• Gu P., Wang J., Shao J.Q. et al. (2010) Effects of atorfastatin on the cognitive function of patients with vascular cognitive impairment and different apolipoprotein E genotypes. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, 30(3): 512–514.
• Kim J.H., Go S.M., Seo S.W. et al. (2015) Survival in Subcortical Vascular Dementia: Predictors and Comparison to Probable Alzheimer’s Disease in a Tertiary Memory Clinic Population. Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 40(3–4): 210–221.
• Komulainen P., Lakka T.A., Kivipelto M. et al. (2007) Metabolic syndrome and cognitive function: a population-based follow-up study in elderly women. Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 23(1): 29–34.
• Macedo A.F., Taylor F.C., Casas J.P. et al. (2014) Unintended effects of statins from observational studies in the general population: systematic review and meta-analysis. BMC Med., 12: 51.
• Mandas A., Congiu M.G., Abete C. et al. (2014) Cognitive decline and depressive symptoms in late-life are associated with statin use: evidence from a population-based study of Sardinian old people living in their own home. Neurol. Res., 36(3): 247–254.
• McGuinness B., Craig D., Bullock R. et al. (2014) Cochrane Database Syst. Rev., 7: CD007514.
• McGuinness B., Craig D., Bullock R., Passmore P. (2009) Statins for the prevention of dementia. Cochrane Database Syst. Rev., 2: CD003160.
• McGuinness B., Craig D., Bullock R., Passmore P. (2016) Statins for the prevention of dementia. Cochrane Database Syst. Rev., 4(1): CD003160.
• Mielke M.M., Zandi P.P., Sjögren M. et al. (2005) High total cholesterol levels in late life associated with a reduced risk of dementia. Neurology, 64(10): 1689–1695.
• Ostrowski S.M., Wilkinson B.L., Golde T.E., Landreth G. (2007) Statins reduce amyloid-beta production through inhibition of protein isoprenylation. J. Biol. Chem., 282(37): 26832–26844.
• Panza F., Solfrizzi V., Logroscino G. et al. (2012) Current epidemiological approaches to the metabolic-cognitive syndrome. J. Alzheimers Dis., 30(Suppl. 2): S31–S75.
• Parmenter B.A., Denney D.R., Lynch S.G. (2003) The cognitive performance of patients with multiple sclerosis during periods of high and low fatigue. Mult. Scler., 9(2): 111–118.
• Petersen R.C. (2004) Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. J. Intern. Med., 256(3): 183–194.
• Sparks D.L., Kryscio R.J., Connor D.J. et al. (2010) Cholesterol and cognitive performance in normal controls and the influence of elective statin use after conversion to mild cognitive impairment: results in a clinical trial cohort. Neurodegener. Dis., 7(1–3): 183–186.
• Steenland K., Zhao L., Goldstein F.C., Levey A.I. (2013) Statins and cognitive decline in older adults with normal cognition or mild cognitive impairment. J. Am. Geriatr. Soc., 61(9): 1449–1455.
• Swiger K.J., Manalac R.J., Blumenthal R.S. et al. (2013) Statins and cognition: a systematic review and meta-analysis of short- and long-term cognitive effects. Mayo Clin. Proc., 88(11): 1213–1221.
• Tamaoka A. (2016) Dyslipidemia and Dementia. Brain Nerve, 68(7):737–742.
• Tsai C.K., Kao T.W., Lee J.T. et al. (2016) Increased risk of cognitive impairment in patients with components of metabolic syndrome. Medicine (Baltimore), 95(36): e4791.
• van Vliet P. (2012) Cholesterol and late-life cognitive decline. J. Alzheimers Dis., 30(2): S147–162.
• Wang H.L., Wang Y.Y., Liu X.G. et al. (2016) Cholesterol, 24-hydroxycholesterol, and 27-hydroxycholesterol as surrogate biomarkers in cerebrospinal fluid in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: a meta-analysis. J. Alzheimers Dis. 51(1): 45–55.
• Whitmer R.A., Sidney S., Selby J. et al. (2005) Midlife cardiovascular risk factors and risk of dementia in late life. Neurology, 64(2): 277–281.
• Xia W., Zhang B., Yang Y. et al. (2015) Poorly controlled cholesterol is associated with cognitive impairment in T2DM: a resting-state fMRI study. Lipids Health Dis., 14: 47.

Адреса для листування:
Копчак Оксана Олегівна
01004, Київ, вул. Льва Толстого, 9
ПВНЗ «Київський медичний університет УАНМ»

Одержано 13.01.2017