Открыл работу конференции профессор Юрий Караченцев, директор ГУ «Институт проблем эндокринной патологии имени В.Я. Данилевского НАМН Украины». В своем выступлении он коснулся проблемных вопросов, связанных с внедрением страховой медицины в Украине. В частности в настоящее время отсутствует законодательная база для широкомасштабного внедрения реформы, не создан единый реестр пациентов, не разработана модель финансирования и методика расчета медицинских услуг. Неясными остаются вопросы оплаты труда медицинских работников и их деятельности и др.
Профессор Нонна Кравчун, заместитель директора по научной работе ГУ «Институт проблем эндокринной патологии имени В.Я. Данилевского НАМН Украины», уделила внимание современным направлениям комбинированной терапии сахарного диабета (СД). Она напомнила, что у пациентов с СД 2-го типа часто отмечают множественную сопутствующую патологию: у 71% из них — артериальную гипертензию, 65% — дислипидемию, 85% — избыточную массу тела. Устойчивое снижение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и других параметров, включая массу тела, уровень артериального давления (АД) и липидов, способствует улучшению состояния здоровья этих пациентов.
Согласно руководствам Американской диабетической ассоциации/Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes — ADA/EASD), Американской ассоциации клинических эндокринологов (American Association of Clinical Endocrinologists — AACE), интенсификацию терапии следует проводить каждые 3 мес. Однако в реальной клинической практике этот период не соблюдается: среднее время монотерапии с уровнем HbA1c >8% составляет 1,6 года, двойной терапии с уровнем HbA1c >8% — 6,9 года. В исследовании реальной клинической практики Великобритании Datalink показано, что отложенная на 6 мес интенсификация терапии повышает риски у пациентов с СД 2-го типа. Так, 6-месячная отсрочка интенсификации или стартовая интенсификация при применении двух пероральных антигипергликемических препаратов или перорального антигипергликемического препарата и инсулина в течение 5 лет приводила к повышению сердечно-сосудистой заболеваемости на 20%, инфаркта миокарда (ИМ) — на 26%.
В рекомендациях ADA/EASD указано, что при HbA1c ≥9% всем пациентам следует рассмотреть вопрос об инициальной терапии двойными комбинациями для более быстрого достижения целевого уровня HbA1c. Ранняя комбинированная терапия при СД 2-го типа способствует раннему и эффективному снижению уровня HbA1c, избеганию клинической инерции, связанной со ступенчатым переходом терапии, направлена на сохранение функции β-клеток поджелудочной железы, снижает риск побочных эффектов препаратов, улучшает приверженность пациентов терапии.
Показано, что саксаглиптин и метформин продленного высвобождения в фиксированной комбинации дополняют и усиливают эффекты друг друга. При применении этой комбинации вновь диагностированным и ранее не леченным больным СД 2-го типа отмечены эффективное и глюкозозависимое снижение всех показателей гликемии, лучшая переносимость со стороны пищеварительного тракта по сравнению с приемом метформина немедленного высвобождения.
Если при помощи монотерапии пероральными антигипергликемическими препаратами в максимально переносимых дозах не удается достичь или поддержать целевой уровень HbA1c на протяжении 3 мес, необходимо добавить второй пероральный препарат. Согласно рекомендациям AACE, следует назначать препараты с низким риском возникновения побочных эффектов, особенно гипогликемии, способствующих уменьшению массы тела или с нейтральным влиянием на нее.
Перспективным является добавление к метформину ингибиторов натрийзависимых котранспортеров глюкозы (НЗКТГ)-2, в частности дапаглифлозина. На фоне 4-летнего применения дапаглифлозина отмечен стабильный и длительный контроль гликемии. Комбинация дапаглифлозин + метформин продемонстрировала эффективное снижение гликемии, сопоставимое с комбинацией производное сульфонилмочевины (ПС) + метформин. При ее применении в 12 раз реже наблюдали гипогликемию, отмечено уменьшение массы тела; на фоне приема дапаглифлозина уменьшался объем жировой ткани (как подкожной, так и висцеральной), оставалась стабильной функция почек.
Н. Кравчун отметила, что дапаглифлозин способствует эффективному контролю глюкозы, дополнительно влияет на факторы сердечно-сосудистого риска, уменьшает массу тела, АД, имеет низкий риск гипогликемии, не повышает риск сердечно-сосудистых событий. В то же время этот препарат не рекомендован пациентам, принимающим петлевые диуретики (с тиазидными — возможно увеличение выраженности диуретического эффекта), пиоглитазон, с осторожностью его следует применять у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, гипотонией (применяющих антигипертензивные препараты), заболеваниями пищеварительного тракта, сопровождающимися уменьшением объема межклеточной жидкости.
Докладчик обратила внимание, что у больных СД 2-го типа необходимо контролировать не только уровень HbA1c, массы тела, АД, но и липидов. Так, показано, что снижение уровня липопротеидов низкой плотности на 1% снижает риск ишемической болезни сердца на 1%, повышение уровня липопротеидов высокой плотности на 1% — снижает риск этого заболевания на 1%. Поэтому, независимо от уровня липидов крови, применение статинов у пациентов с СД 2-го типа является обязательным.
Иван Смирнов, заведующий отделением эндокринологии КУОЗ «Областная клиническая больница — Центр экстренной медицинской помощи и медицины катастроф», ознакомил слушателей с новыми данными исследований EMPA-REG, LEADER, SUSTAIN-6, в которых показана кардиоваскулярная безопасность новых классов препаратов — агонистов глюкагоноподобного пептида (ГПП)-1 и ингибиторов НЗКТГ-2. Так, данные исследования LEADER свидетельствуют, что лираглутид снижает риск кардиоваскулярной смерти — на 22%, нефатального острого ИМ — на 12%, нефатального острого нарушения мозгового кровообращения — на 11%; повышения риска госпитализаций из-за сердечной недостаточности не отмечено. В исследовании SUSTAIN-6 не показано значительной разницы в смерти от всех кардиоваскулярных событий, но продемонстрирована хорошая разница по первичным конечным точкам — нефатальному ИМ и нефатальному инсульту.
Говоря об ингибиторах НЗКТГ-2, И. Смирнов отметил, что этот класс препаратов снижает уровень HbA1c, систолического АД, уменьшает массу тела. Другими возможными позитивными механизмами действия ингибиторов НЗКТГ-2 являются уменьшение объема жидкости, диуретические эффекты и другие возможные механизмы, включая снижение уровня маркеров воспаления. Применение дапаглифлозина в клинической практике демонстрирует снижение уровня HbA1c, массы тела и АД, сопоставимое с результатами рандомизированных клинических исследований. Метаанализ 21 исследования продемонстрировал уменьшение количества первичных сердечно сосудистых конечных событий: сердечно-сосудистой смертности, ИМ, инсульта и госпитализации по поводу нестабильной стенокардии при его применении.
Перспективным, по мнению докладчика, является применение ингибиторов НЗКТГ-2 и агонистов ГПП-1. Такая комбинация демонстрирует уменьшение соотношения инсулин/глюкагон, риска кетоацидоза, уменьшение массы тела, снижение уровня HbA1c (без повышения риска гипогликемии), а также кардиоваскулярную безопасность. Сочетание ингибиторов НЗКТГ-2 и блокаторов ренин-ангиотензиновой системы способствует афферентной констрикции, эфферентной дилатации, снижению интрагломерулярного давления и ренопротекции.
И. Смирнов подчеркнул, что, несмотря на потенциальные риски ингибиторов НЗКТГ-2 (микозная инфекция, переломы, обратимое снижение скорости клубочковой фильтрации, полиурия/дегидратация, негативное влияние на липопротеиды), они обладают рядом потенциальных преимуществ (инсулиннезависимый эффект, низкий риск гипогликемии, уменьшение массы тела, снижение АД, уровня триглицеридов, альбуминурии, повышение липопротеидов высокой плотности). Результаты исследования EMPA-REG подтверждают высокую кардиоваскулярную безопасность ингибиторов НЗКТГ-2, являющихся препаратами выбора у больных СД 2-го типа.
Наталья Перцева, заведующая кафедрой эндокринологии ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения (МЗ) Украины», рассказала о выборе препарата второй линии терапии у больных СД 2-го типа, акцентировав внимание на важности ранней диагностики заболевания. Большинство пациентов с СД 2-го типа длительное время находятся на монотерапии метформином, что приводит к утрате контроля над заболеванием. Если в начале лечения ≈80% пациентов, получающих монотерапию, контролируют показатели гликемии, то через 2–3 года их количество уменьшается в 2–3 раза. Для предупреждения изменений уровня глюкозы, HbA1c, риска развития осложнений необходима интенсификация антигипергликемической терапии, поскольку ее откладывание приводит к повышению риска развития осложнений.
Н. Перцева напомнила, что в соответствии с рекомендациями ADA/EASD применяют индивидуальный подход в ведении больных СД 2-го типа, подразумевающий индивидуальный уровень HbA1c в зависимости от возраста пациента, длительности СД, наличия сопутствующей патологии, риска гипогликемии.
В исследованиях SAVOR-TIMI, EXAMIN, EMPA-REG, LEADER показано, что большая часть пациентов в качестве базальной антигипергликемической терапии принимали метформин и ПС. При выборе антигипергликемической терапии учитывают эффективное снижение уровня HbA1c, сохранение функции и количества β-клеток поджелудочной железы, низкий риск гипогликемии, нейтральность по отношению к массе тела, нефро-, кардиопротекция и результаты клинических исследований. Результаты метаанализа демонстрируют, что по сравнению с другими ПС, за исключением метформина, гликлазид эффективнее снижает уровень HbA1c, отмечено его положительное влияние на функцию β-клеток поджелудочной железы. В сравнении с глибенкламидом и глимепиридом гликлазид вызывает меньший риск развития гипогликемии (в 2,5 и 5 раз меньше, чем при приеме глимепирида и глибенкламида соответственно). В исследовании ADVANCE у пациентов, получавших гликлазид, масса тела оставалась стабильной до конца исследования, что свидетельствует о нейтральности относительно ее набора. Результаты исследования ADVANCE-ON продемонстрировали уменьшение терминальной стадии почечной недостаточности на 46%, регрессии альбуминурии — как минимум на одну стадию, риска возникновения тяжелой почечной патологии — на 76%. Добавление гликлазида к метформину обеспечивает эффективное снижение гликемии и защиту от осложнений.
О коррекции инсулинорезистентности на ранних стадиях развития СД шла речь в выступлении профессора Владимира Панькива, заведующего отделом профилактики эндокринных заболеваний Украинского научно-практического центра эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины. Согласно общепринятым международным клиническим рекомендациям по лечению СД, первым шагом является изменение образа жизни и назначение метформина. Изменить образ жизни на начальном этапе лечения многим пациентам тяжело, а большинству не удается этого достичь на протяжении всего лечения. Без учета специфики пищевого поведения каждого отдельного больного невозможно построить адекватную схему терапии и достичь клинического эффекта.
В. Панькив отметил, что для нормализации уровней липидов важным является модификация образа жизни, в частности увеличение количества пищевых волокон в рационе и уменьшение массы тела. Так, применение гуаровой смолы у пациентов с избыточной массой тела, ожирением и СД 2-го типа снижает всасывание жиров и углеводов, обеспечивает оптимальный контроль гликемии, холестерина и массы тела, создает на длительное время ощущение сытости, уменьшая аппетит и количество съеденной пищи, улучшает переносимость изменения пищевых привычек при необходимости соблюдения диеты.
В ряде исследований показано, что применение гуаровой смолы в комбинированной терапии больных СД 2-го типа оказывает положительное воздействие на состояние углеводного и липидного обмена. На фоне ее приема в дозе 15 г/сут в течение 2–4 мес у пациентов отмечены уменьшение массы тела, снижение индекса массы тела, нормализация липидного обмена, достижение целевых уровней гликемии, снижение АД, аппетита, более легкая адаптация организма к режиму дробного питания. Многофакторное воздействие гуаровой смолы позволяет рекомендовать ее включение в комплексную терапию больных СД 2-го типа, пациентам с избыточной массой тела, ожирением и дислипидемией.
Профессор Виктория Полторак, заведующая отделом экспериментальной эндокринологии ГУ «Институт проблем эндокринной патологии имени В.Я. Данилевского НАМН Украины», представила доклад, посвященный патогенетической обоснованности преимуществ своевременной инсулинотерапии с акцентом на базальный инсулин при СД 2-го типа. Она подробно остановилась на механизмах развития инсулинорезистентности и патогенезе СД, отметив, что данные аутопсии позволяют считать, что раннее и прогрессирующее уменьшение секреции инсулина при СД 2-го типа сопровождается уменьшением массы β-клеток поджелудочной железы (вторично к увеличенному апоптозу β-клеток). У больных СД 2-го типа с избыточной массой тела частота апоптоза β-клеток повышалась в 3 раза, у больных с недостаточной массой тела — в 10 раз. Среди потенциальных факторов, участвующих в прогрессирующей потере β-клеток поджелудочной железы, вовлечены глюкоза (глюкозотоксичность), повышенный уровень свободных жирных кислот (липотоксичность) и островковый амилоидный полипептид как триггеры стресса эндоплазматического ретикулума. Имеющиеся доказательства позволяют полагать, что стресс эндоплазматического ретикулума играет роль в патогенезе СД, участвуя в потере панкреатических β-клеток и инсулинорезистентности.
В. Полторак обратила внимание, что инсулинотерапия оказывает независимое от гликемического контроля тормозящее влияние на оксидативный стресс у больных СД 2-го типа. Базальная секреция инсулина (суточный темп — 0,5–1,0 Ед/ч) обеспечивает торможение глюконеогенеза в печени с последующим уменьшением выделения глюкозы в кровоток натощак, стимуляцию образования эндотелием оксида азота, являющегося сосудорасширяющим и антивоспалительным фактором, восстановление NO-зависимой релаксации сосудов и кровотока, ингибированных повышенным уровнем свободных жирных кислот в кровотоке, антивоспалительный эффект, максимальное повышение инсулинзависимого поглощения глюкозы корой головного мозга.
Уровень тощаковой гликемии является главным фактором риска повреждения β-клеток поджелудочной железы. Показано, что с повышением уровня глюкозы в крови натощак масса β-клеток уменьшалась; фаза I секреции инсулина устранялась при уровне глюкозы крови 6,4 ммоль/л. У пациентов с недавно диагностированным СД 2-го типа без ожирения существенное улучшение функции β-клеток (включая I фазу секреции инсулина) после 2-недельной инсулинотерапии ассоциировано со снижением гликемии натощак: одинаковый благоприятный эффект верифицирован как на режиме базальной монотерапии инсулином гларгин, так и при постоянной подкожной инфузии инсулина аспарт.
Протекторная возможность инсулинотерапии относительно апоптотической гибели β-клеток поджелудочной железы при СД 2-го типа связана с иммуномодулирующими свойствами инсулина (противовоспалительный эффект, в частности снижение индуктора апоптоза фактора некроза опухоли-α), способностью обеспечивать покой дисфункциональным β-клеткам, что приводит к устранению феномена десенситизации и омоложению β-клеток (восстановление функциональной активности), оптимизацией метаболического контроля (снижение глюко- и липотоксичности), антиапоптическим действием инсулина за счет его подобных фактору роста свойств.
Результаты исследования EARLY STUDY показывают, что своевременное добавление базального инсулина гларгин пациентам с плохо контролируемым метформином СД 2-го типа, приводило к низкому темпу гипогликемии и нейтральному эффекту в отношении массы тела. Лишь 2,5% пациентов сообщили о гипогликемических событиях и единицы имели тяжелую гипогликемию, что свидетельствует об эффективности и хорошей толерантности раннего применения инсулина гларгин. Ранняя базальная инсулинотерапия у больных СД 2-го типа с максимально переносимыми дозами метформина была эффективной и безопасной. Результаты, полученные в условиях real-world, показали, что раннее добавление к терапии инсулина гларгин должно быть рациональной и практической опцией в сдерживании прогрессирования СД.
Виталий Катеренчук, доцент кафедры эндокринологии с детскими инфекционными заболеваниями ВГУУ Украины «Украинская медицинская стоматологическая академия», уделил внимание антигипергликемической терапии у больных СД 2-го типа с кардиоваскулярной патологией. Он напомнил, что существует четкая зависимость между уровнем HbA1c и риском кардиоваскулярных событий. Наличие СД у мужчин повышает риск кардиоваскулярной патологии в 2–3, у женщин — в 3–5 раз. При этом постпрандиальная гликемия оказывает большее влияние на риск кардиоваскулярных событий, чем гликемия натощак.
В. Катеренчук остановился на особенностях применения некоторых антигипергликемических препаратов при СД и кардиоваскулярной патологии. Так, метформин является препаратом первой линии терапии, снижает гликемию без развития гипогликемии, уровень холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, уменьшает аппетит, не влияет на массу тела, способствует профилактике и замедлению развития кардиоваскулярной патологии. Докладчик напомнил, что метформин является пожизненным препаратом при СД 2-го типа. Если пациент начал применять метформин, отменять его нецелесообразно; в случае отсутствия антигипергликемической эффективности к метформину следует добавить другой препарат. Противопоказаниями к назначению являются скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2, печеночная недостаточность, индивидуальная непереносимость. При наличии ИМ, если метформин не назначен ранее, целесообразно его назначить; если ИМ возник на фоне приема метформина — терапию продолжают, проводят коррекцию дозы, назначают дополнительную терапию, инсулин.
При приеме ПС у больных кардиального профиля отмечают гипогликемию. Для предупреждения ее возникновения необходимо проинформировать пациентов о возможности развития гипогликемии и методах ее профилактики, применять препараты длительного действия, высокоэффективные препараты с умеренной стимуляцией секреции инсулина, селективные препараты, титровать дозу.
Пиоглитазон оказывает позитивное влияние на липиды крови, но в то же время задерживает жидкость, способствует прогрессированию класса сердечной недостаточности, риску сердечной смерти. При фракции выброса <45% этот препарат противопоказан, в других случаях его следует применять с осторожностью.
Агонисты ГПП-1 высокоэффективны в лечении пациентов с СД, уменьшают массу тела, в то же время инъекционная форма введения и высокая стоимость делают их не всегда доступными для широкого применения. Ингибиторы дипептидилпептидазы (ДПП)-4 обладают плацебоподобной переносимостью, нейтральным влиянием на массу тела, меньшей эффективностью в сравнении с агонистами ГПП-1. Относительно применения ингибиторов НЗКТГ-2 у больных кардиального профиля отсутствует (не доказано) позитивное/негативное влияние в отношении частоты развития ИМ, инсульта, отмечено снижение частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.
Профессор Оксана Хижняк, заведующая отделом клинической эндокринологии ГУ «Институт проблем эндокринной патологии имени В.Я. Данилевского НАМН Украины», ознакомила слушателей с современными международными рекомендациями по лечению пациентов с эндокринной патологией, отметив, что метформин является базовым препаратом в лечении СД 2-го типа, по данным большинства рекомендаций. Согласно рекомендациям NICE, метформин (обычное высвобождение) предложен в качестве начального медикаментозного лечения. Если метформин (обычное высвобождение) противопоказан или не переносится, следует начать медикаментозное лечение с метформина длительного высвобождения или ингибиторов ДПП-4, пиоглитазона, ПС.
В соответствии с обновленным практическим руководством AACE/ACE, метформин обладает низким риском гипогликемии, способствует незначительному уменьшению массы тела, оказывает хорошую гипогликемическую эффективность в дозе 2000–2500 мг/сут. По сравнению с ПС он действует более длительно и имеет лучший профиль кардиоваскулярной безопасности. У пациентов с сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса метформин является безопасным и может быть препаратом выбора.
Показано, что оригинальный метформин эффективно снижает уровень HbA1c, оказывает благоприятное воздействие на липидный профиль и способствует уменьшению массы тела. Благодаря этому он является препаратом первой линии для лечения больных СД 2-го типа.
У пациентов с сердечной недостаточностью терапия метформином способствует снижению сердечно-сосудистой смертности, частоты острого ИМ, госпитализаций в связи со всеми причинами, улучшает показатели выживаемости. Пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью метформин можно применять при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции.
О. Хижняк уделила внимание новым направлениям в изучении метформина при когнитивных расстройствах, деменции, сочетанной патологии щитовидной железы и СД 2-го типа. В частности показано, что метформин может проникать через гематоэнцефалический барьер и непосредственно оказывать противовоспалительное и нейропротекторное действие на центральную нервную систему; у пациентов, получавших метформин, снижался риск развития деменции. Прием метформина при СД 2-го типа на фоне патологии щитовидной железы способствует снижению уровня тиреотропного гормона у пациентов с манифестным и субклиническим гипотиреозом до субнормального уровня независимо от гормонозаместительной терапии, при этом не влияет на показатели гормонов щитовидной железы. Прием метформина у пациентов с доброкачественными узлами щитовидной железы способствует уменьшению их размеров на 30%, а при добавлении гормонозаместительной терапии удавалось достичь уменьшения на 55%.
Во время конференции также были представлены и другие, не менее интересные, доклады, посвященные современным методам диагностики и лечения диабетической полинейропатии, оксидативного стресса, диффузного нетоксического зоба, эндотелиальной дисфункции, гипертиреоза и других распространенных заболеваний. Отдельное заседание было посвящено тактике лечения СД и эндокринопатий у детей и подростков. Завершилась конференция подведением итогов работы и принятием резолюции.
Марина Колесник,
фото автора
