СОВРЕМЕННЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ БЛОКАТОРОВ БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ. РАСШИРЕНИЕ ИЛИ СУЖЕНИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ДИАПАЗОНА?

ВВЕДЕНИЕ

На протяжении последних десятилетий блокаторы бета-адренорецепторов (ББА) широко использовали в лечении артериальной гипертензии (АГ), рассматривая в качестве препаратов первой линии практически во всех серьезных клинических рекомендациях.

Проведенные недавно широкомасштабные рандомизированные клинические исследования (РКИ) и основанные на полученных данных метаанализы позволили прийти к заключению о том, что этот класс лекарственных средств у пациентов с так называемой неосложненной АГ по своей клинической эффективности сопоставим с другими антигипертензивными препаратами первой линии. Вместе с тем в некоторых когортах пациентов, особенно у лиц пожилого и старческого возраста, рутинное применение ББА ассоциировалось с умеренным повышением риска возникновения мозгового инсульта, величиной общей и кардиоваскулярной смертности и летальности. Более того, медицинская общественность не раз обращала внимание на возможные негативные внутренние качества этого класса препаратов, среди которых рассматривали не только ставшие уже традиционными метаболические нарушения, но и достаточно интригующие свойства: недостаточность контроля за центральным артериальным давлением (АД), отсутствие регресса поражений органов-мишеней, невозможность способствовать реверсии дисфункции эндотелия и т.п. Все эти «качества» ББА в процессе длительного лечения АГ стали рассматриваться как непосредственные причины возможного снижения коэффициента эффективность/риск и таким образом повлекли за собой формирование представлений о них как о «псевдоантигипертензив­ных» лекарственных средствах, не обладающих достаточным уровнем как безопасности, так и эффективности.

Вместе с тем не подвергается ревизии доказанная ранее способность ББА надежно препятствовать реализации высокого риска внезапной смерти, улучшать клинические исходы у пациентов с сердечной недостаточностью, тахиаритмиями, инфарк­том миокарда, гипертрофической кардиомиопатией. Более того, недавно S. Bangalore, F.H. Messerli (2007) отметили, что применение ББА у больных пожилого возраста с АГ по принудительным показаниям способствует существенному снижению смертности и летальности, чем подтвердили действенность существующих рекомендаций Объединенного национального комитета США по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого АД 7-го пересмотра (JNC 7 — The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; Chobanian A.V. et al., 2003a, b).

В настоящем обзоре рассматриваются некоторые причины и условия, повлекшие за собой изменения клинических рекомендаций, касающихся применения ББА по показанию АГ.

КОНЕЦ ЭРЫ БЕТА-БЛОКАТОРОВ?

В ноябре 2005 г. «The New York Times» привела сведения о наиболее назначаемых лекарственных препаратах в США (Berenson A., 2005). Согласно собранным данным атенолол занимал почетное четвертое место, что соответствовало почти 44 миллионам назначений в год. При этом наиболее часто ББА назначали по показанию АГ, что не противоречило сущест­вующим на то время клиническим рекомендациям (Chobanian A. V. et al., 2003a, b; European Society of Hypertension — European Society of Cardiology Guidelines Committee, 2003; Williams B. et al., 2004).

В результате многочисленных рандомизированных исследований в отношении ББА установлена их способность улучшать клинические исходы и прогноз у больных с АГ за счет редукции смертности и летальности. В последующем возникли некоторые сомнения и даже опасения в отношении того, что роль этого класса лекарственных средств может быть переоценена, а эффективность завышена (Beevers D. G., 2005). В литературе появились статьи, предсказывающие конец эры ББА, а в клинических рекомендациях содержались сведения о необходимости обдумать рациональность широкого применения этого класса препаратов у пациентов с АГ (Messerli F. H. et al., 1998; Lindholm L. H. et al., 2005).

В качестве одной из причин, позволявшей прийти к подобным выводам, явилось фактическое отсутствие доказательства благоприятного влияния монотерапии ББА на редукцию смертности и летальности по сравнению с плацебо. В ряде ранних рандомизированных исследований (MRC Working Party, 1992) ББА оказались не только малоэффективны в качестве монотерапии, но и существенным образом снижали антигипертензивный эффект диуретика после добавления к последнему. Однако необходимо отметить, что подобный эффект был описан у пациентов с АГ пожилого и старческого возраста. С другой стороны, в ряде клинических исследований комбинация ББА и диуретика уступала по своей антигипертензивной эффективности монотерапии диуретиком, хотя и была лучше, чем монотерапия ББА (Lever A. F., Brennan P. J., 1993). В РКИ ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Blood Pressure Lowering Arm) среди пациентов с АГ и как минимум тремя факторами кардиоваскулярного риска без клинических проявлений ишемической болезни сердца (ИБС), принимавших атенолол, риск манифестации коронарных событий и инсульта был на 14 и 23% соответственно выше, чем у лиц, леченных амлодипином (Dahlof B. et al., 2005).

В ряде предшествующих метаанализов было показано, что в ограниченных популяциях больных (пациенты молодого и пожилого возраста) ББА не способствуют снижению риска общей смертности и возникновения инфаркт миокарда даже при сравнении с плацебо. С другой стороны, существуют сведения и том, что ББА способны приводить к редукции риска возникновения мозгового инсульта приблизительно на 16–22% по сравнению с плацебо. Вместе с тем многие исследователи рассматривают эти сведения как доказательство субоптимальной эффективности препаратов, поскольку любые другие антигипертензивные лекарственные средства способствуют 38% редукции риска возникновения инсульта при вполне сопоставимой антигипертензивной активности (Collins R. et al., 1990). При сопоставлении клинической эффективности различных антигипертензивных лекарственных средств с ББА оказалось, что последние фактически не оказывали серьезного влияния на такие твердые конечные точки, как величина общей смертности, кардиоваскулярная смертность и частота возникновения инфаркта миокарда (Psaty B. M. et al., 2003; Turnbull F.; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, 2003; Carlberg B. et al., 2004; Lindholm L. H. et al., 2005; Bradley H. A. et al., 2006; Khan N., McAlister F. A., 2006; Wiysonge C. S. et al., 2007). Необходимо отметить, что многие исследователи задаются вполне резонным вопросом: следует ли на основании вышеперечисленных фактов подвергнуть дополнительному изучению клиническую эффективность именно атенолола или ограничиться оценкой ББА в целом (Lindholm L. H. et al., 2005)? Во всяком случае в ходе ряда метаанализов уже выявляли наличие дополнительного 24–30% риска возникновения инсульта в группе лиц, принимавших ББА, по сравнению с пациентами, получавшими блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), а также наличие более высокого риска инсульта именно в когорте пациентов пожилого возраста по сравнению с особами более молодого возраста (Bradley H. A. et al., 2006; Khan N., McAlister F. A., 2006). В исследовании F. H. Messerli и соавторов (1998) было установлено, что относительный риск возникновения ИБС, кардиоваскулярных событий и случаев общей смертности при применении ББА по сравнению с диуретиками составляет 1,01, 0,98 и 1,05 соответственно. При этом диуретики более эффективно предотвращали любые неблагоприятные исходы, в том числе фатального и нефатального инсульта, кардиоваскулярных событий и смерти от всех причин.

Таким образом, представления о так называемой неоптимальной клинической эффективности ББА не новость. Тем не менее одна из наиболее известных клинических рекомендаций — JNC 7 явилась фактически основой для реализации широкого применения ББА в лечении АГ (Chobanian A. V. et al., 2003a, b). Авторы этого документа — эксперты Национального института сердца, легких и крови США (National Heart, Lung, and Blood Institute) исходили прежде всего из результатов РКИ STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients with hypertension-2; Hansson L. et al., 1999a), CONVINCE (Controlled ONset Verapamil INvestigation of Cardiovascular Endpoints; Black H. R. et al., 2003), NORDIL (Nordic Diltiazem; Hansson L. et al., 2000), CAPPP (Captopril Prevention Project; Hansson L. et al., 1999b), и метаанализа, выполненного B. M. Psaty и соавторами (1997). Действительно, во многих этих проектах ББА использовали в начале терапии, однако затем были добавлены или диуретики, или БМКК, а иногда вообще 2–3 других антигипертензивных препарата. Во всяком случае экспертами были затрачены титанические усилия на вычленение эффектов влияния на твердые конечные точки (выживаемость и смертность) ББА, диуретиков и их комбинации. Некоторые исследователи полагают, что явно ошибочно считать результаты этих исследований реальными доказательствами клинической эффективности любого класса антигипертензивных препаратов, в том числе и ББА (Messerli F. H., 2000). Если бы попытались оценить эффект ББА в качестве монотерапии, это существенным образом облегчило понимание сути проблемы. Вместо этого медицинская общественность вынуждена довольствоваться еще одними данными еще одного метаанализа и т. п. В качестве иллюстрации этого утверждения можно привести метаанализ, выполненный L. H. Lindholm и соавторами (2005). Авторы последнего выявили существование 19% редукции риска инсульта среди пациентов, принимавших ББА, по сравнению с плацебо. Хотя совершенно очевидно, что данные, которые исследователи так корректно проанализировали, заимствованы из исследований, в которых ББА не применяли в качестве монотерапии. Напротив, результаты исследований, в которых монотерапия ББА способствовала редукции риска инсульта приблизительно на 45%, не были включены в метаанализ, поскольку указанные РКИ были преждевременно прекращены, что рассматривалось как ограничение мощности метаанализа (Lindholm L. H. et al., 2005). С другой стороны, существует точка зрения, согласно которой появление благоприятных эффектов комбинированной терапии, включающей ББА, может быть обусловлено сопутствующим применением диуретиков. Кроме того, при сопоставлении ББА и других антигипертензивных лекарственных средств в метаанализе оказалось, что повышение относительного риска возникновения инсульта на 16% имеет место только в том случае, когда анализу подвергаются все РКИ, а не только те из них, которые посвящены комбинированному применению ББА и диуретиков (Lindholm L. H. et al., 2005).

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Во всяком случае факт снижения уровня АД при применении ББА сомнению не подвергается. У этого класса веществ антигипертензивный эффект более выражен, чем у плацебо, хотя и расценен некоторыми исследователями как субоптимальный (Wiysonge C. S. et al., 2007). Какова природа подобного заключения? В одном из ранних РКИ STOP- 1 антигипертензивная эффективность диуретиков оказалась почти на 50% выше, чем у ББА (Dahlöf B. et al., 1991). В крупном РКИ LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) адекватный контроль за уровнем АД достигался менее чем у 50% пациентов, получавших ББА в виде комбинированной терапии и почти у 10% больных, использовавших этот класс веществ как монотерапию
(Dahlöf B et al., 2002). В BPLA-ветви исследования
ASCOT (ASCOT-BPLA) было установлено, что стратегия
лечения, основанная на использовании амлодипина, способствует дополнительному снижению систолического и диастолического АД на 1,7 и 2,0 мм рт. ст. соответственно по сравнению с терапией, основанной на применении атенолола. По мнению исследователей, подобный эффект дает существенный выигрыш в редукции кардиоваскулярного риска. Так, риск возникновения коронарных событий у пациентов, получавших амлодипин, был на 14% ниже, а риск манифестации инсульта — на 23% меньше по сравнению с лицами, получавшими атенололом (Dahlof B. et al., 2005). По мнению F. H. Messerli и соавторов (1998), проанализиро-
вавших результаты лечения ББА и диуретиками 16 164 пациентов пожилого возраста, принимавших участие в 10 РКИ, возможность достижения адекватного контроля за АД реализовывалась при применении диуретика у 66% пациентов, а при использовании монотерапии ББА — только у 33%.

На основании этих фактов, можно прийти к заключению о существовании меньшей антигипертензивной эффективности ББА по сравнению с другими классами антигипертензивных лекарственных средств. Вместе с тем невозможно отрицать и того, что так называемая субоптимальная антигипертензивная активность присуща ББА в когорте лиц пожилого и старческого возраста. Можно ли в таком случае с достаточным основанием утверждать, что этот класс лекарственных средств не должен рассматриваться в качестве препаратов первой линии? Даже C. S. Wiysonge и соавторы (2007), в обзоре которых информация о ББА носит особенно негативный характер, так не думают. Ведь фактически данные предшествующих метаанализов невозможно распространить на всю популяцию пациентов с АГ. Как в таком случае изменить общественное мнение хотя бы в неоднозначности оценки величины антигипертензивного эффекта ББА у лиц любых возрастных и этнических групп? Ведь согласно современным представлениям, наиболее важное значение в улучшении клинических исходов имеет именно возможность адекватного контроля за АД, а не внутренние дополнительные (плеотропные) качества препарата.

И выход из этой ситуации был найден. Оказалось, что ББА не только в меньшей степени редуцируют давление в плечевой артерии, но и оказывают не столь выраженное влияние на редукцию так называемого центрального АД по сравнению с другими классами антигипертензивных лекарственных средств (Morgan T. et al., 2004; Hirata K. et al., 2005). В РКИ CAFE (Conduit Artery Functional Endpoint), которое явилось субисследованием ASCOT, установлено, что при одинаковом влиянии на редукцию давления в плечевой артерии стратегии лечения, основанные на применении амлодипина и атенолола, в разной мере способствуют изменениям систолического и пульсового центрального аортального АД (Williams B. et al., 2006). Так, к концу терапии атенололом центральное систолическое и пульсовое АД было на 4,3 мм рт. ст. и 3,0 мм рт. ст. соответственно выше, чем таковое при применении амлодипина. Дизайнеры этого проекта настаивают на том, что именно центральное АД должно рассматриваться в качестве наиболее мощного гемодинамического фактора риска инсульта и инфаркта миокарда. Именно разнонаправленностью влияния на этот показатель исследователи и объясняют различия в клинической эффективности двух режимов лечения (амлодипин- и атенолол-основанные стратегии) в РКИ вообще. Им и принадлежит термин «псевдоантигипертензивный эффект», под которым понимается существование различий в редукции АД в плечевой артерии и аорте. Вместе с тем до сих пор не проведены какие-либо хорошо спланированные РКИ, направленные на изучение роли центрального АД как фактора кардиоваскулярного риска, а его роль в формировании суммарного риска манифестации сердечно-сосудистых событий остается дискутабельной. Фактически врачу предлагают экстраполировать результаты пусть и крупного, но, заметьте, прикладного проекта ASCOT на всю популяции больных с АГ. Является ли этот правомерным? Во всяком случае последние редакции клинических рекомендаций Европейского общества по артериальной гипертензии/Европейского кардиологического общества (European Society of Hypertension/European Society of Cardiology; Mancia G. et al., 2007), Британского национального института здоровья и качества медицинской помощи (National Institute for Health and Clinical Excellence, 2006) не упоминают о необходимости проведения какого-либо мониторинга или измерения центрального АД даже для научных целей.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Более «перспективным» направлением для дискредитации бета-адреноблокады были и остаются негативные метаболические эффекты, реализующиеся при длительном применении последних. Нужно признать, что у этого класса веществ они действительно имеются, как, впрочем, и у остальных антигипертензивных лекарственных препаратов. Хотя по данным метаанализа у ББА возможная частота возникновения нежелательных метаболических эффектов приблизительно на 14% выше, чем у блокаторов ренин-ангиотензиновой системы (ИАПФ, антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА)), а риск отказа от лечения один из самых высоких — почти 80% (Bradley H. A. et al., 2006). Потенциально ББА могут способствовать манифестации нарушений толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, увеличению массы тела, сахарному диабету, нарушениям липидного обмена (Pischon T., Sharma A. M., 2001; Elliott W. J., Meyer P. M., 2007). Необходимо отметить, что в 6-летнем клиническом исследовании K. Dunder и соавторов (2003) был установлен факт сопоставимости величины кардиоваскулярного риска у больных с АГ и предсуществующим сахарным диабетом и теми пациентами, у которых это заболевание было верифицировано уже после назначения ББА. Интересно, что в крупном проекте MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) пациенты с сахарным диабетом имели достоверно более высокий кардиоваскулярный риск, чем больные без такового, независимо от вида сопутствующей терапии (Davey Smith G. et al., 2005). Аналогичные данные были получены M. H. Alderman и соавторами (1999) при наблюдении за 6886 больными с АГ и сахарным диабетом. Тем не менее к настоящему времени установлено, что нарушение толерантности к глюкозе у больных с АГ, получавшими диуретики и ББА, является фактором риска возникновения инфаркта миокарда (Dunder K. et al., 2003).

Вместе с тем существует только один проект SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program), в котором пациенты с АГ и предсуществующим сахарным диабетом по сравнению с больными без такового имели достоверно более тяжелый прогноз (относительный риск (ОР)=1,66 [95% доверительный интервал (ДИ)=1,41–1,95]). Кроме того, у больных с впервые выявленным сахарным диабетом, получающих плацебо, также отмечено повышение кардиоваскулярного риска (ОР=1,56 [95% ДИ=1,12–2,18]). Вместе с тем в этом исследовании установлено, что у больных с впервые выявленным сахарным диабетом, получавших хлорталидон, не отмечали дополнительного негативного изменения величины кардиоваскулярного риска (ОР=1,04 [95% ДИ=0,74–1,46]) на протяжении 14,3 года наблюдения (Kostis J. B. et al., 2005). Авторы РКИ пришли к заключению, что нарушения толерантности к глюкозе, а также сахарный диабет 2-го типа, верифицированные после назначения тиазидового диуретика, могут не иметь серьезных клинических последствий при условии достижения адекватного контроля за величиной АД.

Вместе с тем потенциальную проатерогенную индукцию, являющуюся результатом прогрессирования сахарного диабета 2-го типа, все же не следует игнорировать, особенно у пациентов с АГ. Во всяком случае потенциальными механизмами продиабетического эффекта хронической бета-адреноблокады является увеличение массы тела, снижение чувствительности тканей к инсулину, обусловленные бета-рецепторным взаимодействием на уровне панкреатических бета-клеток, а также возможная редукция эффективной микроциркуляции скелетных мышц (Lithell H. O., 1991; Colditz G. A. et al., 1995; Bakris G. L. et al., 2004). С другой стороны, описанные эффекты ББА достоверно чаще реализуются у лиц, имеющих наследственную предрасположенность к формированию инсулинорезистентности или сахарного диабета, поэтому отношение к негативным метаболическим последствия длительного применения этого класса веществ далеко не однозначное и активно дискутируется. Так, в РКИ GEMINI (Glycemic Effects in Diabetes Mellitus Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives) метопролол способствовал увеличению плазменной концентрации гликозилированного гемоглобина и массы тела, тогда как карведилол такого действия не оказывал. Это создает поле для широкой дискуссии вокруг клинической эквивалентности и безопасности ББА у пациентов высокого риска и с сахарным диабетом в частности (Bakris G. L. et al., 2004; Messerli F. H. et al., 2007).

Таким образом, большой объем клинических данных свидетельствует о нерешенности проблемы безопасности применения ББА. Даже наличие сведений о потенциальном продиабетическом эффекте этого класса препаратов создает огромные трудности в интерпретации полученных данных: почему кардиоваскулярный риск у пациента с АГ и сахарным диабетом, возникшем до назначения ББА, ниже, чем таковой при условии, что диабет был выявлен после их назначения?

ГИПЕРТРОФИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) традиционно рассматривается как мощный предиктор манифестации сердечной недостаточности, высокого риска внезапной, кардиоваскулярной и общей смерти независимо от величины АД (Okin P. M. et al., 2004). Существующими на сегодня клиническими рекомендациями по лечению АГ регресс ГЛЖ признается весьма желательным для улучшения ближайшего и отдаленного прогноза. Многие антигипертензивные лекарственные средства проявляли весьма различную способность к реверсии ГЛЖ. Так, лозартан в исследовании LIFE превосходил атенолол по способности индуцировать редукцию массы миокарда левого желудочка (Dahlöf B et al., 2002). В то же время по данным метаанализа B. Dahlöf и соавторов (1992) у ББА отмечают вполне сопоставимую с другими классами антигипертензивных лекарственных средств (ИАПФ, БМКК, диуретики) способность снижать массу миокарда левого желудочка.

В то же время вопрос о реверсии ГЛЖ давно уже рассматривается не в рамках изменений массы миокарда вообще или толщины его стенки в частности, а как интегральный показатель реверсии накопления неклеточного матрикса (например коллагена) и гипертрофии миокардиоцитов. Обсуждая эту проблему под подобным углом зрения, необходимо сформировать мнение о потенциально ограниченных возможностях бета-адреноблокады в отношении реверсии ГЛЖ. Эта точка зрения основывается на том факте, что масса миокарда при использовании ББА чаще уменьшается именно за счет уменьшения толщины миокардиоцитов, тогда как антагонисты ренин-ангиотензиновой системы способны контролировать оба механизма. Причем это мнение подтверждено морфологическими исследованиями и имеет клиническое значение (Ciulla M. M. et al., 2004). Хотя предугадать реализацию этих путей контроля за реверсией ГЛЖ клинически не представляется возможным, что, безусловно, придает этому оттенок сугубо академического интереса. Однако в целом эффективность ББА в отношении реверсии ГЛЖ обсуждается очень широко, и до сих пор не ясно, приведет ли это к реальным последствиям.

ФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ

Еще одним из потенциальных недостатков ББА является их ограниченная эффективность в отношении восстановления функции эндотелия по сравнению с другими классами антигипертензивных лекарственных средств (Schiffrin E. L. et al., 2002b). Эндотелиальная дисфункция рассматривается как один из возможных механизмов повышения кардиоваскулярного риска, а адекватный контроль за ней может способствовать реализации дополнительного клинического успеха в виде улучшения отдаленного прогноза, снижения риска инсульта и инфаркта миокарда. К настоящему времени установлено, что амлодипин, ИАПФ, АРА превосходят ББА в отношении восстановления структуры артерий и реверсии дисфункции эндотелия при сопоставимом контроле за величиной АД (Schiffrin E. L. et al., 1994; Schiffrin E. L. et al., 2002a). Именно эти сведения являются основой для формирования представлений об отсутствии у ББА кардиопротекторных качеств вообще. К сожалению, в такой точке зрения есть некоторый смысл, правда последний основан больше на экстраполяции экспериментальных данных в область клинических наблюдений, а также на результатах исследований, выполненных в середине 1990-х годов преимущественно с использованием атенолола (Lim P. O. et al., 1996). Более того, большинство работ по изучению влияния ББА на физическую работоспособность и интенсивность микроциркуляции в скелетных мышцах проведены в 1960–1970-х годах с использованием пропранолола и надолола (Donald D. E. et al., 1964; Epstein S. et al., 1965; Turner G. G. et al., 1978). Современные молекулы, такие как карведилол и небиволол, вероятно, не вписывались в запланированную общую картину и «выпали» из поля зрения подобных испытаний.

ДРУГИЕ ЭФФЕКТЫ

Другие нежелательные побочные эффекты применения ББА, такие как сонливость, потливость, депрессия, усталость, снижение копулятивных качеств и эректильная дисфункция, нарушения бронхиальной проходимости, бессонница, похолодание кожи конечностей и т. п., широко известны. Реальная частота их возникновения точно не известна. Вместе с тем F. H. Messerli и E. Grossman (2002) установили, что на каждый предотвращенный с помощью атенолола инфаркт миокарда или мозговой инсульт отмечают три случая эректильной дисфункции и семь случаев усталости. Таким образом, ББА, без всякого сомнения, являются лекарственными средствами, при применении которых необходимо отчетливо представлять себе ожидаемый риск и возможную пользу.

СОВРЕМЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Согласно рекомендациям JNC 7 (Chobanian A. V. et al., 2003a, b), Канадской образовательной программы по артериальной гипертензии — Canadian Hypertension Education Program/CHEP (Canadian Hypertension Education Program, 2007; Khan N. A. et al.; Canadian Hypertension Education Program, 2007; Padwal R. S., Hemmelgarn B. R., McAlister F. A. et al.; Canadian Hypertension Education Program, 2007; http://hypertension.ca/chep/recommendations/recommendations-overview/), британского Национального института здоровья и качества медицинской помощи (National Institute for Health and Clinical Excellence, 2006), Европейского общества по артериальной гипертензии/Европейского кардиологического общества (Mancia G. et al., 2007) ББА могут быть рассмотрены как препараты первой линии при лечении АГ при наличии принудительных показаний (compelling indications). К последним относят, в частности, сердечную недостаточность, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, аритмии, профилактику периоперативных осложнений (Hunt S. A. et al., 2001; Blomström-Lundqvist C. et al., 2003; Fleisher L. A. et al., 2006; Opie L. H., 2006; Schouten O. et al., 2006).

В то же время в некоторых рекомендациях, в первую очередь британского Национального института здоровья и качества медицинской помощи (National Institute for Health and Clinical Excellence, 2006), область применения ББА была подвергнута ревизии. Речь идет в первую очередь о том, что пациентов с неосложненной АГ пожилого и старческого возраста не рассматривают как реальных кандидатов для широкого применения ББА при инициальном назначении. В то же время наличие принудительных показаний создает условия для успешного использования препаратов этого класса и в когорте лиц старших возрастов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Можно ли сказать, что эра ББА при АГ закончилась или близка к этому? Скорее всего не стоит рассматривать попытки уточнения клинических данных как маркетинговый ход с далеко идущими последствиями для того или иного класса антигипертензивных лекарственных средств (Kaboli P. J. et al., 2007). Огромное количество накопленных на сегодня клинических данных свидетельствует об отсутствии единого мнения о коэффициенте риск/польза в отношении ББА (Rosendorff C. et al., 2007). Не решен вопрос и о том, что стоит за термином «блокаторы бета-адренорецепторов»: атенолол или любой препарат из этой группы. В этой связи необходимо принимать решение исходя из реальной клинической пользы, учитывая мнение пациента и возможные риски, национальные клинические рекомендации и мировой опыт, а также субъективное мнение врача, поскольку однозначно негативное влияние ББА на прогноз у больных с АГ не доказано.

ЛИТЕРАТУРА

• Alderman M.H., Cohen H., Madhavan S. (1999) Diabetes and cardiovascular events in hypertensive patients. Hypertension, 33(5):1130–1134 (http://hyper.ahajournals.org/cgi/content/full/33/5/1130; http://hyper.ahajournals.org/cgi/reprint/33/5/1130.pdf).
• Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E., McGill J.B., Messerli F.H., Phillips R.A., Raskin P., Wright J.T. Jr, Oakes R., Lukas M.A., Anderson K.M., Bell D.S.; GEMINI Investigators (2004) Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial. JAMA, 292(18): 2227–2236 (http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/292/18/2227; http://jama.ama-assn.org/cgi/reprint/292/18/2227.pdf).
• Bangalore S., Messerli F.H. (2007) Hypertension in the elderly: a compelling contraindication for beta-blockers? J. Hum. Hypertens., 21(4): 259–260.
• Beevers D.G. (2005) The end of beta blockers for uncomplicated hypertension? Lancet, 366(9496): 1510–1512.
• Berenson A. (2005) Big drug makers see sales decline with their image. The New York Times, November 14 (http://www.nytimes.com).
• Black H.R., Elliott W.J., Grandits G., Grambsch P., Lucente T., White W.B., Neaton J.D., Grimm R.H. Jr, Hansson L., Lacourciere Y., Muller J., Sleight P., Weber M.A., Williams G., Wittes J., Zanchetti A., Anders R.J.; CONVINCE Research Group (2003) Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) trial. JAMA, 289(16): 2073–2082.
• Blomström-Lundqvist C., Scheinman M.M., Aliot E.M. et al.; American College of Cardiology; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Supraventricular Arrhythmias (2003) ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with supraventricular arrhythmias — executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Supraventricular Arrhythmias). Circulation, 108(15): 1871–1909 (http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/108/15/1871.pdf).
• Bradley H.A., Wiysonge C.S., Volmink J.A., Mayosi B.M., Opie L.H. (2006) How strong is the evidence for use of beta-blockers as first-line therapy for hypertension? Systematic review and meta-analysis. J. Hypertens., 24(11): 2131–2141.
• Canadian Hypertension Education Program (2007) The 2007 Canadian Hypertension Education Program recommendations: the scientific summary — an annual update. Can. J. Cardiol., 23(7): 521–527.
• Carlberg B., Samuelsson O., Lindholm L.H. (2004) Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet, 364(9446): 1684–1689.
• Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R., Cushman W.C., Green L.A., Izzo J.L. Jr, Jones D.W., Materson B.J., Oparil S., Wright J.T. Jr, Roccella E.J.; National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee (2003a) The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA, 289(19): 2560–2572.
• Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R., Cushman W.C., Green L. A., Izzo J.L. Jr, Jones D.W., Materson B.J., Oparil S., Wright J. T. Jr, Roccella E.J.; Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee (2003b) Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension, 42(6): 1206–1252 (http://hyper.ahajournals.org/cgi/content/full/42/6/1206; http://hyper.ahajournals.org/cgi/reprint/42/6/1206.pdf).
• Ciulla M.M., Paliotti R., Esposito A., Dìez J., López B., Dahlöf B., Nicholls M.G., Smith R.D., Gilles L., Magrini F., Zanchetti A. (2004) Different effects of antihypertensive therapies based on losartan or atenolol on ultrasound and biochemical markers of myocardial fibrosis: results of a randomized trial. Circulation, 110(5): 552–557 (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/110/5/552; http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/110/5/552.pdf).
• Colditz G.A., Willett W.C., Rotnitzky A., Manson J.E. (1995) Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women. Ann. Intern. Med., 122(7): 481–486 (http://www.annals.org/cgi/content/full/122/7/481).
• Collins R., Peto R., MacMahon S., Hebert P., Fiebach N.H., Eberlein K.A., Godwin J., Qizilbash N., Taylor J.O., Hennekens C.H. (1990) Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet, 335(8693): 827–838.
• Dahlöf B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E., Julius S., Beevers G., de Faire U., Fyhrquist F., Ibsen H., Kristiansson K., Lederballe-Pedersen O., Lindholm L.H., Nieminen M.S., Omvik P., Oparil S., Wedel H.; LIFE Study Group (2002) Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet, 359(9311): 995–1003.
• Dahlöf B., Lindholm L.H., Hansson L., Scherstén B., Ekbom T., Wester P.O. (1991) Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet, 338(8778): 1281–1285.
• Dahlöf B., Pennert K., Hansson L. (1992) Regression of left ventricular hypertrophy — a meta-analysis. Clin. Exp. Hypertens. A, 14(1–2): 173–180.
• Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R., Wedel H., Beevers D.G., Caulfield M., Collins R., Kjeldsen S.E., Kristinsson A., McInnes G. T., Mehlsen J., Nieminen M., O’Brien E., Ostergren J.; ASCOT Investigators (2005) Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 366(9489): 895–906.
• Davey Smith G., Bracha Y., Svendsen K.H., Neaton J.D., Haffner S.M., Kuller L.H.; Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group (2005) Incidence of type 2 diabetes in the randomized multiple risk factor intervention trial. Ann. Intern. Med., 142(5): 313–322 (http://www.annals.org/cgi/reprint/142/5/313.pdf).
• Donald D.E., Milburn S.E., Shepherd J.T. (1964) Effect of cardiac denervation on the maximal capacity for exercise in the racing greyhound. J. Appl. Physiol., 19: 849–852.
• Dunder K., Lind L., Zethelius B., Berglund L., Lithell H. (2003) Increase in blood glucose concentration during antihypertensive treatment as a predictor of myocardial infarction: population based cohort study. BMJ, 326(7391): 681(http://www.bmj.com/cgi/content/full/326/7391/681; http://www.bmj.com/cgi/reprint/326/7391/681.pdf).
• Elliott W.J., Meyer P.M. (2007) Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet, 369(9557): 201–207.
• Epstein S., Robinson B.F., Kahler R.L., Braunwald E. (1965) Effects of beta-adrenergic blockade on the cardiac response to maximal and submaximal exercise in man. J. Clin. Invest., 44(11): 1745–1753.
• European Society of Hypertension — European Society of Cardiology Guidelines Committee (2003) 2003 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens., 21(6): 1011–1053.
• Fleisher L.A., Beckman J.A., Brown K.A. et al.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Writing Committee to Update the 2002 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation for Noncardiac Surgery; American Society of Echocardiography; American Society of Nuclear Cardiology; Heart Rhythm Society; Society of Cardiovascular Anesthesiologists; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; Society for Vascular Medicine and Biology (2006) ACC/AHA 2006 guideline update on perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery: focused update on perioperative beta-blocker therapy: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2002 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation for Noncardiac Surgery): developed in collaboration with the American Society of Echocardiography, American Society of Nuclear Cardiology, Heart Rhythm Society, Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society for Vascular Medicine and Biology. Circulation, 113(22): 2662–2674 (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/113/22/2662; http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/113/22/2662.pdf).
• Hansson L., Hedner T., Lund-Johansen P., Kjeldsen S.E., Lindholm L.H., Syvertsen J.O., Lanke J., de Faire U., Dahlof B., Karlberg B.E. (2000) Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet, 356(9227): 359–365.
• Hansson L., Lindholm L.H., Ekbom T., Dahlöf B., Lanke J., Scherstén B., Wester P.O., Hedner T., de Faire U. (1999a) Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet, 354(9192): 1751–1756.
• Hansson L., Lindholm L.H., Niskanen L., Lanke J., Hedner T., Niklason A., Luomanmäki K., Dahlöf B., de Faire U., Mörlin C., Karlberg B.E., Wester P.O., Björck J.E. (1999b) Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet, 353(9153):611–616.
• Hirata K., Vlachopoulos C., Adji A., O’Rourke M.F. (2005) Benefits from angiotensin-converting enzyme inhibitor ‘beyond blood pressure lowering’: beyond blood pressure or beyond the brachial artery? J. Hypertens., 23(3): 551–556.
• Hunt S.A., Baker D.W., Chin M.H. et al.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure); International Society for Heart and Lung Transplantation; Heart Failure Society of America (2001) ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: Executive Summary A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): Developed in Collaboration With the International Society for Heart and Lung Transplantation; Endorsed by the Heart Failure Society of America. Circulation, 104(24): 2996–3007 (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/104/24/2996; http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/104/24/2996.pdf).
• Kaboli P.J., Shivapour D.M., Henderson M.S., Barnett M.J., Ishani, A. Carter B.L. (2007) Patient and provider perceptions of hypertension treatment: do they agree? J. Clin. Hypertens. (Greenwich), 9(6): 416–423.
• Khan N.A., Hemmelgarn B., Padwal R. et al.; Canadian Hypertension Education Program (2007) The 2007 Canadian Hypertension Education Program recommendations for the management of hypertension: part 2 — therapy. Can. J. Cardiol., 23(7): 539–550.
• Khan N., McAlister F.A. (2006) Re-examining the efficacy of beta-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis. CMAJ, 174(12): 1737–1742 (http://www.cmaj.ca/cgi/content/full/174/12/1737; http://www.cmaj.ca/cgi/reprint/174/12/1737.pdf).
• Kostis J.B., Wilson A.C., Freudenberger R.S., Cosgrove N.M., Pressel S.L., Davis B.R.; SHEP Collaborative Research Group (2005) Long-term effect of diuretic-based therapy on fatal outcomes in subjects with isolated systolic hypertension with and without diabetes. Am. J. Cardiol., 95(1): 29–35.
• Lever A.F., Brennan P.J. (1993) MRC trial of treatment in elderly hypertensives. Clin. Exp. Hypertens., 15(6): 941–952.
• Lim P.O., MacFadyen R.J., Clarkson P.B., MacDonald T.M. (1996) Impaired exercise tolerance in hypertensive patients. Ann. Intern. Med., 124(1 Pt 1): 41–55 (http://www.annals.org/cgi/content/full/124/1_Part_1/41).
• Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O. (2005) Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet, 366(9496): 1545–1553.
• Lithell H.O. (1991) Effect of antihypertensive drugs on insulin, glucose, and lipid metabolism. Diabetes Care, 14(3): 203–209.
• Mancia G., De Backer G., Dominiczak A., Cifkova R., Fagard R., Germano G., Grassi G., Heagerty A.M., Kjeldsen S.E., Laurent S., Narkiewicz K., Ruilope L., Rynkiewicz A., Schmieder R. E., Struijker Boudier H.A., Zanchetti A. et al. (2007) 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J., 28(12): 1462–1536 [прим. ред.: с полным текстом руководства можно ознакомиться на сайте Европейского кардиологического общества — http://www.escardio.org].
• Messerli F.H. (2000) Antihypertensive therapy: beta-blockers and diuretics — why do physicians not always follow guidelines? BUMC Proceedings, 13(2): 128–131 (http://www.baylorhealth.edu/proceedings/13_2/13_2_messerli.html).
• Messerli F.H., Bell D.S., Fonseca V., Katholi R.E., McGill J. B., Phillips R.A., Raskin P., Wright J.T. Jr, Bangalore S., Holdbrook F. K., Lukas M.A., Anderson K.M., Bakris G.L.; GEMINI Investigators (2007) Body weight changes with beta-blocker use: results from GEMINI. Am. J. Med., 120(7): 610–615.
• Messerli F.H., Grossman E. (2002) Beta-blocker therapy and depression. JAMA, 288(15): 1845–1846.
• Messerli F.H., Grossman E., Goldbourt U. (1998) Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review. JAMA, 279(23): 1903–1907 (http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/279/23/1903; http://jama.ama-assn.org/cgi/reprint/279/23/1903.pdf).
• Morgan T., Lauri J., Bertram D., Anderson A. (2004) Effect of different antihypertensive drug classes on central aortic pressure. Am. J. Hypertens., 17(2): 118–123.
• MRC Working Party (1992) Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ, 304(6824): 405–412.
• National Institute for Health and Clinical Excellence (2006) Hypertension: management of hypertension in adults in primary care. NICE clinical guideline 34 (http://www.nice.org.uk/CG034).
• Okin P.M., Devereux R.B., Jern S., Kjeldsen S.E., Julius S., Nieminen M.S., Snapinn S., Harris K.E., Aurup P., Edelman J.M., Wedel H., Lindholm L.H., Dahlöf B.; LIFE Study Investigators (2004) Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertensive treatment and the prediction of major cardiovascular events. JAMA, 292(19): 2343–2349 (http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/292/19/2343; http://jama.ama-assn.org/cgi/reprint/292/19/2343.pdf).
• Opie L.H. (2006) Controversies in cardiology. Lancet, 367(9504): 13–14.
• Padwal R.S., Hemmelgarn B.R., McAlister F.A. et al.; Canadian Hypertension Education Program (2007) The 2007 Canadian Hypertension Education Program recommendations for the management of hypertension: part 1 — blood pressure measurement, diagnosis and assessment of risk. Can. J. Cardiol., 23(7): 529–538.
• Psaty B.M., Lumley T., Furberg C.D., Schellenbaum G., Pahor M., Alderman M.H., Weiss N.S. (2003) Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis. JAMA, 289(19): 2534–2544 (http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/289/19/2534; http://jama.ama-assn.org/cgi/reprint/289/19/2534.pdf).
• Psaty B.M., Smith N.L., Siscovick D.S., Koepsell T.D., Weiss N. S., Heckbert S.R., Lemaitre R.N., Wagner E.H., Furberg C.D. (1997) Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents. A systematic review and meta-analysis. JAMA, 277(9):739–745.
• Rosendorff C., Black H.R., Cannon C.P. et al.; American Heart Association Council for High Blood Pressure Research; American Heart Association Council on Clinical Cardiology; American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention (2007) Treatment of hypertension in the prevention and management of ischemic heart disease: a scientific statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research and the Councils on Clinical Cardiology and Epidemiology and Prevention. Circulation, 115(21): 2761–2788 (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/115/21/2761; http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/115/21/2761.pdf).
• Schiffrin E.L., Deng L.Y., Larochelle P. (1994) Effects of a beta-blocker or a converting enzyme inhibitor on resistance arteries in essential hypertension. Hypertension, 23(1):83–91.
• Schiffrin E.L., Park J.B., Pu Q. (2002a) Effect of crossing over hypertensive patients from a beta-blocker to an angiotensin receptor antagonist on resistance artery structure and on endothelial function. J. Hypertens., 20(1): 71–78.
• Schiffrin E.L., Pu Q., Park J.B. (2002b) Effect of amlodipine compared to atenolol on small arteries of previously untreated essential hypertensive patients. Am. J. Hypertens., 15(2 Pt 1): 105–110.
• Schouten O., Shaw L.J., Boersma E., Bax J.J., Kertai M.D., Feringa H.H., Biagini E., Kok N.F., Urk H., Elhendy A., Poldermans D. (2006) A meta-analysis of safety and effectiveness of perioperative beta-blocker use for the prevention of cardiac events in different types of noncardiac surgery. Coron. Artery Dis., 17(2): 173–179.
• Pischon T., Sharma A.M. (2001) Use of beta-blockers in obesity hypertension: potential role of weight gain. Obes. Rev., 2(4): 275–280.
• Turnbull F.; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (2003) Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet, 362(9395): 1527–1535.
• Turner G.G., Nelson R.R., Nordstrom L.A., Diefenthal H.C., Gobel F.L. (1978) Comparative effect of nadolol and propranolol on exercise tolerance in patients with angina pectoris. Br. Heart J., 40(12): 1361–1370.
• Williams B., Lacy P.S., Thom S.M., Cruickshank K., Stanton A., Collier D., Hughes A.D., Thurston H., O’Rourke M.; CAFE Investigators; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee (2006) Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation, 113(9): 1213–1225 (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/113/9/1213; http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/113/9/1213.pdf).
• Williams B., Poulter N.R., Brown M.J., Davis M., McInnes G. T., Potter J.F., Sever P.S., Thom S.M.; BHS guidelines working party, for the British Hypertension Society (2004) British Hypertension Society guidelines for hypertension management 2004 (BHS-IV): summary. BMJ, 328(7440): 634–640 (http://www.bmj.com/cgi/content/full/328/7440/634; http://www.bmj.com/cgi/reprint/328/7440/634.pdf).
• Wiysonge C.S., Bradley H., Mayosi B.M., Maroney R., Mbewu A., Opie L.H., Volmink J. (2007) Beta-blockers for hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD002003. DOI: 10.1002/14651858.CD002003.pub2 (http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/clsysrev/articles/CD002003/frame.html; http://www.cochrane.org/reviews/en/ab002003.html).

Адрес для переписки:
Березин Александр Евгеньевич
69121, Запорожье, а/я 6323
Запорожский государственный медицинский университет,
кафедра внутренних болезней № 2