Актуальность проблемы
Рассеянный склероз (РС) — воспалительное заболевание спинного и головного мозга, являющееся следствием взаимодействия между неопределенными факторами внешней среды и предрасполагающими генами. При РС происходит несколько патологических процессов, включающих иммунную систему, Т- и В- клеточно опосредованные механизмы, демиелинизацию, ремиелинизацию, активацию микроглии и хроническую нейродегенерацию. Клиническое течение характеризуется атаками неврологической дисфункции с восстановлением, атаками, оставляющими персистирующие дефициты, и прогрессированием, приводящим к перманентной потере когнитивного и физического функционирования.
РС имеет несколько клинических фенотипов, включая релапсирующе-ремиттирующий, первичнопрогрессирующий, вторичнопрогрессирующий и прогрессивно-релапсирующий. За развитие перманентной длительной инвалидности ответственно прогрессирование после релапсирующе-ремиттирующего течения (Lublin F., Reingold S., 1996). Установлено, что с начала заболевания (обычно в молодом возрасте) до необходимости оказания посторонней помощи, развития состояния, когда пациент не может встать с постели, и до смерти проходит в среднем 14; 24 и 45 лет соответственно, а с момента вторичного прогрессирования — 3; 12 и 30 лет соответственно (Scalfari A. et al., 2014).
С учетом этого в мире проводится активный поиск эффективных средств лечения при указанном заболевании. К сожалению, на данный момент не существует препаратов, исцеляющих от РС, все доступное лечение направлено на замедление его прогрессирования, снижение частоты обострений и облегчение симптоматики. К методам терапии, изменяющей течение болезни, относят препараты с иммуносупрессивными или иммуномодулирующими свойствами. Ниже перечислены некоторые их них.
Механизм действия интерферонов β до конца не выяснен. Интерфероны — это цитокины, которые продуцируются клетками в качестве антивирусного ответа, обладающие противовоспалительными свойствами. Рекомбинантные формы интерферонов- β, предположительно, прямо повышают концентрацию противовоспалительных агентов и вместе с этим уменьшают выработку провоспалительных цитокинов (Kieseier B.C., 2011).
Натализумаб является моноклональным антителом против α4-интегрина на поверхности лимфоцитов. Интегрин играет ключевую роль в процессах, с помощью которых лимфоциты получают доступ к мозгу путем пропуска через гематоэнцефалический барьер. Натализумаб блокирует действие α4-интегрина и, таким образом, лимфоциты перестают проходить в мозг и атаковать миелиновый протеин (Yednock T.A. et al., 1992).
Финголимод действует как функциональный антагонист сфингозин-1-фосфат рецепторов на лимфоцитах, что обусловливает снижение выхода лимфоцитов из лимфатических узлов. Таким образом предотвращается рециркулирование аутоагрессивных Т-клеток в центральной нервной системе (Mandala S. et al., 2002).
Алемтузумаб является моноклональным антителом против CD52-антигенов, экспрессируемых на лимфоцитах и моноцитах. Их эффекты при РС, предположительно, опосредованы изменениями в составе лимфоцитов и их исчерпанием. Причем, как установлено в исследованиях, возникающая лимфоцитопения не ассоциирована с высоким риском оппортунистических инфекций (Hill-Cawthorne G.A. et al., 2012).
Анализ исследований
I. Tramacere и соавторами (2015) опубликованы результаты нового Кокрановского систематического обзора, посвященного эффективности иммуномодулирующей и иммуносупрессивной терапии при релапсирующе-ремиттирующем РС. Авторский коллектив провел анализ всех релевантных рандомизированных контролируемых клинических испытаний, в которых изучены, кроме вышеперечисленных препаратов, митоксантрон (цитотоксический препарат), терифлуномид (ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы), диметилфумарат (производное фумаровой кислоты), пегилированный интерферон β-1а, даклизумаб (моноклональное антитело против СD25-антигена, экспрессируемого на иммунных клетках), окрелизумаб (моноклональное антитело против СD20-антигена, экспрессированного на В- лимфоцитах), лаквинимод (иммуномодулятор), азатиоприн (иммуносупрессор) и глатирамера ацетат (иммуномодулятор).
Всего в анализ включили 39 исследований с общим участием 25 113 пациентов. Средний период наблюдения составил 24 мес. Из рассматриваемых работ 24 были плацебо-контролируемыми, 15 — с прямым сравнением препаратов. 51% всех исследований имели высокий, 41% — умеренный и лишь 8% — низкий риск системной ошибки. Результаты анализа для одного из изучаемых исходов представлены в таблице.
| Препарат | Количество обострений на 100 человек (в общей популяции в среднем 41–89 на каждые 100 человек) |
Относительный риск обострений (95% доверительный интервал) | Количество участников (исследований), n | Качество доказательств |
|---|---|---|---|---|
| Алемтузумаб | 16–36 | 0,40 (0,31–0,51) | Не указано | Умеренное |
| Митоксантрон | 16–36 | 0,40 (0,20–0,76) | 51 (1) | Низкое |
| Натализумаб | 23–50 | 0,56 (0,43–0,73) | 942 (1) | Высокое |
| Финголимод | 23–50 | 0,63 (0,53–0,74) | 2355 (2) | Низкое |
| Диметилфумарат | 32–69 | 0,78 (0,65–0,93) | 2307 (2) | Умеренное |
| Иммуноглобулины | 32–69 | 0,78 (0,61–1,00) | 219 (3) | Очень низкое |
| Глатирамера ацетат | 33–71 | 0,80 (0,68–0,93) | 2416 (4) | Умеренное |
| Даклизумаб | 32–70 | 0,79 (0,61–1,02) | 621 (1) | Умеренное |
| Терифлуномид | 34–75 | 0,84 (0,72–0,99) | 2257 (2) | Низкое |
| Азатиоприн | 36–77 | 0,87 (0,58–1,31) | 59 (1) | Очень низкое |
| Интерферон β-1b | 40–87 | 0,98 (0,54–1,75) | Не указано | Очень низкое |
| Интерферон β-1а | 38–83 | 0,93 (0,78–1,10) | 301 (1) | Умеренное |
В целом ученые смогли провести анализ для трех основных исходов — возникновение обострений, ухудшение функционирования и переносимость лечения. Статистически более эффективными в сравнении с плацебо по первому из перечисленных исходов были алемтузумаб, митоксантрон, натализумаб и финголимод со средним относительным риском 0,40–0,72. При этом наиболее полная доказательная база была у натализумаба — только для этого препарата качество доказательств оценили как «высокое».
Также результаты анализа свидетельствуют, что, кроме митоксантрона, алетузумаба и натализумаба, ни один препарат не оказывал влияние на ухудшение функционирования вследствие РС. Причем умеренный уровень эффективности продемонстрировал только натализумаб, у других двух препаратов она была низкой.
К сожалению, применение практически всех препаратов, включенных в обзор, ассоциировано с большим количеством пациентов, отказавшихся от лечения в связи с побочными эффектами. Проанализировать различия в побочных эффектах между препаратами не удалось в связи с недостаточным количеством данных. Кроме того, в исследованиях уделяли мало внимания тяжелым побочным эффектам, недостаточно освещали их в результатах, а сами эти данные были сильно гетерогенными.
Выводы
На основании полученной информации ученые заключили, что в контексте предотвращения обострений на протяжении первых 12 и 24 мес алемтузумаб, натализумаб и финголомид более эффективны, чем другие виды лечения. Эти препараты выбрали на основании статистической достоверности различий с плацебо и другими лекарственными средствами, а также на основании качества доказательств. В контексте влияния на ухудшение функционирования наибольшую эффективность продемонстрировал натализумаб. Такой вывод сделан только на основании сравнения с плацебо и качества полученных доказательств.
Вдобавок к этому авторы подчеркнули, что поскольку длительность заболевания составляет 30–40 лет, делать выводы об эффективности препаратов в отдаленной перспективе на основании данных исследований со средним периодом наблюдения 24 мес не представляется возможным. Это же касается и переносимости лечения. Таким образом, существует необходимость в проведении дальнейших исследований в этой сфере. Отмечено также, что около 70% исследований спонсировали фармацевтические компании, что могло повлиять на конечные результаты.
Список использованной литературы
- Hill-Cawthorne G.A., Button T., Tuohy O. et al. (2012) Long term lymphocyte reconstitution after alemtuzumab treatment of multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 83: 298–304.
- Kieseier B.C. (2011) The mechanism of action of interferon-β in relapsing multiple sclerosis. CNS Drugs, 25: 491–502.
- Lublin F., Reingold S. (1996) Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. Neurology, 46: 907–911.
- Manadal S., Hajdu R., Bergstrom J. et al. (2002) Alteration of lymphocyte trafficking by sphingosine-1-phosphate receptor agonists. Science, 296: 346–349.
- Scalfari A., Neuhaus A., Daumer M. et al. (2014) Onset of secondary progressive phase and long-term evolution of multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 85: 67–75.
- Tramacere I., Del Giovane C., Salanti G. et al. (2015) Immunomodulators and immunosuppressants for relapsing-remitting multiple sclerosis: a network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 9: CD011381.
- Yednock T.A., Cannon C., Fritz L.C. et al. (1992) Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies against alpha 4 beta 1 integrin. Nature, 356: 63–66.
