Благодаря открытию нового участка связывания опиоидных рецепторов больчувствительных нейронов появилась возможность разработки нового класса анальгетиков центрального действия, по своей эффективности не уступающих рецептурным препаратам, содержащим морфин, гидрокодон и оксикодон, но с гораздо меньшим риском развития побочных эффектов, толерантности и лекарственной зависимости.
Опиоидные анальгетики, подобные морфину гидрокодону и оксикодону, обеспечивают жизненно важную симптоматическую терапию у пациентов, страдающих от мучительной и изнуряющей боли, однако указанные препараты могут вызвать у больных выраженную фармакологическую зависимость или толерантность к обезболивающему эффекту препаратов.
Синтетические опиоиды — гидрокодон и оксикодон — притупляют болевую чувствительность путем связывания с мишенями — опиоидными рецепторами больчувствительных нейронов головного и спинного мозга. Однако при длительном применении препаратов организм вырабатывает толерантность к опиоидам, что требует применения препарата в более высоких дозах для обеспечения аналогичного анальгезирующего эффекта.
В новой совместной работе ученых из Медицинской школы Мичиганского университета (University of Michigan Medical School) и компании «Bristol-Myers Squibb» исследован механизм возможной модификации анальгетиков центрального действия, позволяющий снизить дозы применяемых препаратов с сохранением необходимого терапевтического эффекта и снизить риск развития толерантности, лекарственной зависимости и других нежелательных побочных эффектов.
Учеными впервые синтезированы соединения, способные связываться с альтернативными участками опиоидных рецепторов нейронов и имеющие значительный терапевтический потенциал усиления позитивных эффектов анальгетиков без повышения риска развития негативных побочных эффектов.
Исследование, результаты которого опубликованы 10 июня 2013 г. в «Proceedings of the National Academy of Sciences», по мнению ученых, находится в самой ранней стадии, однако открытие новых химических соединений способно «революционизировать» терапевтические подходы в лечении болевого синдрома.
Для традиционных рецептурных опиоидных анальгетиков мишенью воздействия является «ортостерический» — основной — участок связывания µ-опиоидного рецептора больчувствительного нейрона, что способствует развитию нежелательных побочных эффектов препаратов (запоры, дыхательные дисфункции и лекарственная толерантность). В ряде работ представлены данные о негативном воздействии длительного применения опиоидных анальгетиков на эректильную функцию.
Последнее десятилетие развития клинической фармакологии ознаменовано открытием активных соединений, модифицирующих функции рецепторов путем воздействия на «аллостерические» — альтернативные сайты рецепторов.
Аллостерические сайты рецепторов, по определению, являются доменами, топографически отличающимися от ортостерического участка связывания. Аллостерические модуляторы рецепторов являются довольно перспективной в фармацевтическом аспекте группой соединений, лишенных целого ряда негативных свойств традиционных (ортостерических) лигандов.
Аллостерические препараты демонстрируют более высокую селективность, часто имеют более безопасный фармакологический профиль и, в ряде случаев, не вызывают десенситизацию рецепторов, способствующую развитию лекарственной толерантности.
В исследовании с использованием как экспериментальных животных, так и клеточных моделей разработаны фармакологически активные соединения, связывающиеся с ранее неизвестными аллостерическими сайтами µ-опиоидных рецепторов больчувствительных нейронов. Открытые соединения связываются с теми же рецепторами, что и препараты морфина, но действуют на других, отдельно расположенных участках рецепторов, проявляя, таким образом, другие фармакологические эффекты.
Указанный путь активации рецепторов обеспечивает более выраженное анальгезирующее действие по сравнению с препаратами морфина, что позволяет применять препараты в более низких дозах с сохранением аналогичного терапевтического эффекта.
Ученые особо отмечают потенциальные возможности новых препаратов синергично взаимодействовать с эндогенными субстанциями, блокирующими болевую ноцицептивную импульсацию, и, таким образом, способствовать более эффективному купированию болевого синдрома.
В ходе успешного проведения исследований на следующих стадиях, в том числе клинических, новое поколение опиоидных анальгетиков с меньшим риском развития лекарственной зависимости может успешно вытеснить из практического применения существующие рецептурные препараты с высоким риском развития негативных побочных эффектов и выраженным синдромом отмены.
Согласно недавно опубликованным данным Центров по контролю и предупреждению заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention) показатели смертности от передозировки рецептурных анальгетиков в США достигли эпидемического уровня — за 2010 г. количество летальных исходов от указанных причин составило >16 тыс. случаев, что значительно превышает ежегодно регистрируемое количество смертей от передозировки кокаина и героина вместе взятых.
Deyo R.A., Smith D.H., Johnson E.S. et al. (2013) Prescription opioids for back pain and use of medications for erectile dysfunction. Spine, May 15 38(11): 909.
May L.T., Leach K., Sexton P.M., Christopoulos A. (2007) Allosteric modulation of G protein-coupled receptors. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 47: 1–51.
Siddique A. (2013) Opioid Receptor Discovery Could Lead To Painkillers With Fewer Side Effects, Lower Addiction Risk. Medical Daily, Jun 10 (www.medicaldaily.com/articles/16388/20130610).
Ольга Федорова
