Постменопаузальний остеопороз: фармакологічне лікування

Остеопороз є системним метаболічним захворюванням, яке характеризується зменшенням кісткової маси та порушенням мікроархітектоніки кісток та часто виникає у жінок, що знаходяться у постменопаузі. Постменопаузальний остеопороз (ПМО) є найбільш поширеною формою захворювання, при якій прогресуюче зниження міцності кісток асоційоване з настанням менопаузи. Зменшення кісткової маси та перебудова її мікроструктури призводить до підвищеної ламкості кісток. У результаті формується механічна неспроможність кісток, що клінічно проявляється їх переломами. Проблематика ПМО визначається високою частотою малотравматичних переломів кісток скелета. Для осіб з низькою кістковою масою найбільш характерні переломи дистального відділу передпліччя, проксимального відділу стегнової кістки, а також компресійні вертебральні переломи. Відомо, що в цілому у пацієнтів з остеопорозом віком старше 50 років за частотою розвитку домінують вертебральні переломи, і їх число неухильно зростає з віком. Так, за деякими даними, поширеність вертебральних переломів серед жителів Європи становить близько 11,5% серед жіночої популяції віком 50–54 років і досягає 34,8% у віці 75–79 років. Розвиток ПМО визначається рівнем пікової кісткової маси, а також впливом зовнішніх і внутрішніх факторів ризику. На сьогодні золотим стандартом терапії ПМО визнані антирезорбтивні препарати з групи бісфосфонатів.

За останні роки з’явилися нові дані досліджень щодо фармакологічного лікування ПМО. Тож Європейське ендокринологічне товариство (European Society of Endocrinology — ESE) переглянуло сучасні дані та рекомендації щодо терапії ПМО та створило оновлені клінічні настанови щодо лікування жінок з ПМО. Метою цих рекомендацій є зниження ризику розвитку вертебральних та периферичних переломів, пов’язаних із остеопорозом.

Основні рекомендації

Кому призначати терапію

Фармакотерапію ПМО рекомендовано призначати жінкам у постменопаузальний період з високим ризиком розвитку переломів кісток, особливо жінкам, які нещодавно мали перелом в анамнезі, оскільки користь рекомендації переважає ризики.

Коментар. Отримані на сьогодні дані свідчать, що наявність в анамнезі недавнього перелому (протягом останніх 2 років) є кращим прогностичним фактором ризику неминучого перелому (тобто ризику перелому кісток протягом наступних 2 років), ніж анамнез більш віддаленого перелому (>5 років тому). Це твердження стосується як вертебральних переломів, так і периферичних переломів (наприклад переломи кісток зап’ястка або плеча). Тож робоча група ESE рекомендує невідкладно починати фармакологічну терапію всім пацієнтам з ПМО та недавніми переломами в анамнезі з метою запобігання наступним переломам. Даних щодо оптимального терміну початку фармакологічної терапії мало. Враховуючи наявні дані, автори настанов рекомендують розпочинати терапію через 2 тиж або більше після перелому. Також необхідно поінформувати жінок щодо потреби споживання кальцію та вітаміну D на додаток до стандартної терапії остеопорозу, а також стратегій запобігання падінню, відмови від куріння, зловживання алкоголем та фізичних вправ.

Бісфосфонати

Жінкам у постменопаузальний період з високим ризиком розвитку переломів рекомендовано призначення бісфосфонатів (алендронат натрію, ризедронат натрію, золедронова кислота та ібандронат) з метою зниження ризику переломів.

Коментар. Ібандронат не є рекомендованим препаратом для зниження ризику переломів хребців або стегнової кістки.

Жінкам у постменопаузальний період, які приймають бісфосфонати, рекомендовано виконувати переоцінку ризику переломів кожні 3–5 років. Жінкам, які залишаються з високим ризиком розвитку переломів слід продовжувати терапію, тоді як жінкам з низьким-середнім ризиком рекомендовано зробити перерву у терапії («bisphosphonate holiday»).

Коментар. «Вisphosphonate holiday» визначається як тимчасове припинення дії бісфосфонату на 5-річний період. Період перерви може бути довшим залежно від мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) та клінічних симптомів індивідуально для кожного пацієнта. Докази щодо ефективності переривання терапії бісфосфонатами є більш сильними для алендронату натрію та золедронової кислоти, враховуючи наявні результати рандомізованих клінічних досліджень. Більш короткий 3-річний період «bisphosphonate holiday» показаний для парентеральної форми золедронової кислоти у дозі 5 мг.

На сьогодні у світі є 5 препаратів з групи бісфосфонатів: алендронат (щотижня), ібандронат (щомісяця/щоквартально), ризедронат натрію (щотижня/щомісяця), золедронова кислота (щорічно).

Ефективність застосування бісфосфонатів відрізняється від інших методів терапії остеопорозу тим, що позитивний ефект зберігається протягом декількох років після припинення їх прийому. Дані досліджень свідчать, що наприкінці 5-річного періоду після відміни алендронату натрію відмічається втрата 50–75% МЩКТ порівняно з пацієнтами, які не відміняли цей препарат. Тобто у пацієнтів, які продовжили застосування алендронату натрію, виявлено значно нижчий ризик вертебральних переломів.

Після тимчасової відміни бісфосфонатів рекомендовано повторно оцінювати ризик розвитку переломів через 2–4-річні інтервали, за потреби розглядаючи відновлення терапії бісфосфонатами раніше рекомендованого 5-річного періоду (наприклад при значному зниженні МЩКТ або наявних переломах).

Деносумаб

Деносумаб є альтернативним препаратом для початкового лікування жінок у постменопаузальний період з високим ризиком розвитку переломів.

Коментар. Рекомендована доза деносумабу становить 60 мг підшкірно кожні 6 міс. Якщо деносумаб не приймати за графіком, ефект препарату є зворотним. Таким чином, тимчасове припинення застосування деносумабу не є рекомендованим.

Жінкам з ПМО, які приймають деносумаб, рекомендовано проводити повторну оцінку ризику через 5–10 років. Жінки, які залишаються у групі підвищеного ризику розвитку переломів, повинні продовжувати терапію деносумабом або розглянути альтернативні варіанти терапії ПМО.
Жінкам з ПМО, які приймають деносумаб, рекомендовано не відкладати/припиняти прийом препарату без призначення інших антирезорбтивних препаратів (наприклад бісфосфонатів, гормональної терапії або селективного модулятора рецептора естрогену (СЕРМ)) або іншої терапії, яка застосовується з метою запобігання переломів та зниження ризику швидкої втрати МЩКТ та підвищеного ризику переломів.

Коментар. Одним із обмежень застосування деносумабу є ризик розвитку гіпокальціємії через супутні медичні стани, такі як мальабсорбція або хронічна хвороба нирок (ХХН). На відміну від бісфосфонатів, деносумаб можна вводити пацієнтам з ХХН та швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ) ≤35 мл/хв/1,73 м². Результати деяких досліджень продемонстрували ефективність деносумабу у зниженні ризику переломів та підвищення МЩКТ на всіх ділянках кісток, незалежно від стадії ХХН (І стадія ШКФ ≥90 мл/хв/1,73 м², ІІ ст. ШКФ 60–89 мл/хв/1,73 м², ІІІ ст. 30–59 мл/хв/1,73 м². При ХХН IV ст. (ШКФ 15–29 мл/хв/1,73 м²), порівняно з плацебо деносумаб підвищував МЩКТ стегна, але не впливав на зниження ризику переломів.

Однак автори настанов підкреслюють, що деносумаб необхідно з обережністю призначати пацієнтам з ХХН, незалежно від його ефекту на МЩКТ. Дані рандомізованих клінічних досліджень демонструють, що пацієнти з ХХН та хворі, які потребують діалізу, мають вищий ризик розвитку гіпокальціємії після лікування, порівняно з пацієнтами, які мають нормальну ниркову функцію. Подальші рекомендації підкреслюють важливість виявлення пацієнтів, які більше схильні до розвитку гіпокальціємії, з метою подолання цього ризику за допомогою додаткового вживання кальцію та вітаміну D перед початком терапії остеопорозу. Також робоча група наголошує, що рівень кальцію в сироватці крові можна контролювати перед кожним введенням деносумабу. Пацієнти з групи підвищеного ризику повинні бути поінформовані про можливі симптоми/ознаки гіпокальціємії.

Терипаратид та абалопаратид

Жінкам з ПМО дуже високого ризику розвитку переломів кісток, таких як тяжкі/множинні вертебральні переломи, рекомендовано призначення терапії терипаратидом або абалопаратидом протягом <2 років з метою зниження ризику переломів.
Жінкам з ПМО, які пройшли курс терапії терипаратидом або абалопаратидом, рекомендовано проводити лікування антирезорбційними методами терапії остеопорозу з метою підтримки приросту МЩКТ.

Коментар. Анаболічні препарати підвищують МЩКТ та остеогенез при періодичному введенні. На сьогодні існує два затверджені препарати, що є ефективними при остеопорозі, — терипаратид, абалопаратид, які мають доказову базу користі щодо зниження частоти переломів кісток при ПМО порівняно з іншими лікарськими засобами.

Бісфосфонати є препаратами вибору при ПМО, однак за відсутності відповіді на терапію доцільно розглянути призначення інших препаратів, в тому числі аналогів гормонів щитоподібної залози (терипаратид, абалопаратид). Адже, як відомо, анаболічна терапія є ефективною в зниженні ризику переломів при ПМО, навіть за відсутності ефекту від призначення бісфосфонатів. Терипаратид та абалопаратид є єдиними анаболічними препаратами, які схвалені для застосування при остеопорозі.

Підвищення МЩКТ при застосуванні анаболічних препаратів є значним, так само як і зниження ризику переломів кісток. Однак ці препарати мають два обмеження у застосуванні. По-перше, вони потребують щоденних ін’єкцій, що може бути проблематичним для деяких пацієнтів та знижувати їх прихильність до терапії. По-друге, терипаратид та абалопаратид є значно дорожчими порівняно з іншими препаратами, які застосуються при ПМО, і це може бути важливим бар’єром для більшості пацієнтів.

СЕРМ

Жінкам з ПМО та високим ризиком розвитку переломів, які відповідають критеріям характеристики пацієнта (наведені нижче), рекомендовано призначення ралоксифену або базедоксифену з метою зниження ризику переломів хребців.

Характеристика пацієнта: з низьким ризиком тромбозу глибоких вен, для яких застосування бісфосфонатів або деносумабу протипоказане, або пацієнтам з високим ризиком розвитку раку молочної залози.

Коментар. Дані досліджень свідчать, що ралоксифен є ефективним препаратом у зниженні захворюваності на інвазивний естроген-позитивний рак молочної залози як під час курсу терапії, так і після його завершення (принаймні 5 років). Автори настанов рекомендують враховувати це для жінок із підвищеним ризиком розвитку раку молочної залози. Негативними при терапії даним препаратом є його побічні ефекти (наприклад припливи, спазми) в перші 6 міс від початку лікування. Тож автори закликають заохочувати прихильність пацієнтів у перші місяці терапії ралоксифеном.

Баланс ризику та користі від призначення ралоксифену необхідно враховувати у пацієнтів з ризиком венозних тромбоемболій будь-якої етіології. Тож рекомендовано припинити терапію ралоксифеном пацієнтам, які мають супутні стани, що потребують тривалої іммобілізації (припинення терапії повинно відбутися якнайшвидше від моменту настання стану, який потребує іммобілізації, або принаймні за 3 дні до того, як відбудеться іммобілізація). Терапію ралоксифеном не рекомендовано починати до моменту повного відновлення рухової активності пацієнта.

Замісна гормональна терапія та тиболон

Жінок з ПМО та високим ризиком розвитку переломів, які відповідають критеріям характеристик пацієнта (наведені нижче), рекомендовано призначення тиболону з метою запобігання вертебральним та периферичним переломам.

Характеристика пацієнта: жінки віком <60 років або період менопаузи <10 років; низький ризик тромбозу глибоких вен; протипоказання до призначення бісфосфонатів або диносумабу; вазомоторні симптоми, які впливають на якість життя; наявні додаткові клімактеричні симптоми; відсутні протипоказання до призначення замісної гормональної терапії; без інфаркту міокарда/інсульту/високого ризику розвитку серцево-судинного захворювання в анамнезі; без раку молочної залози.

Коментар. Автори настанов не мають рекомендацій щодо переваг для кожного з препаратів окремо за рахунок того, що дослідження цих препаратів мали різну вибірку пацієнтів. Так, у дослідження естрогену включали жінок з низьким ризиком розвитку переломів, а для тиболону, навпаки, у вибірку входили жінки з високим ризиком. Тож переваги та ризики замісної гормональної терапії необхідно оцінювати індивідуально для кожного пацієнта.

Ризики побічних явищ при проведенні замісної гормональної терапії залежать від тривалості лікування, віку жінки та загального стану її здоров’я. Дані досліджень свідчать, що ризик тромбоемболічних ускладнень може бути нижчим при трансдермальному введенні порівняно з пероральною терапією.

Кальцитонін

Призначення кальцитоніну у формі назального спрею рекомендовано жінкам з ПМО, високим ризиком розвитку переломів кісток та непереносимістю ралоксифену, бісфосфонатів, естрогену, деносумабу, тиболону, абалопаратиду або терипаратиду, або яким терапія цими препаратами протипоказана.

Коментар. Пацієнтам, які мають хорошу переносимість бісфосфонатів, замісної гормональної терапії, СЕРМ, тиболону та анаболічних препаратів, назальний спрей кальцитоніну може також добре переноситися, однак існує сумнів щодо його користі в зниженні ризику переломів, особливо вертебральних.

Кальцій та вітамін D

Жінкам з ПМО з низькою МЩКТ та високим ризиком розвитку переломів рекомендовано використовувати кальцій та вітамін D як допоміжні засоби при терапії остеопорозу.
Жінкам з ПМО та високим ризиком розвитку переломів, у яких виявлено непереносимість бісфосфонатів, естрогену, СЕРМ, деносумабу, тиболону, терапатиду та абалопаратиду, рекомендовано щоденне застосування кальцію та вітаміну D для запобігання переломам кісток.

Моніторинг

Жінкам з ПМО, низькою МЩКТ та високим ризиком розвитку переломів, які відповідають на терапію остеопорозу, рекомендовано здійснювати контроль МЩКТ за допомогою двохенергетичної рентгенівської абсорбціометрії хребта та стегна кожні 1–3 роки з метою оцінки відповіді на призначене лікування.

Коментар. Моніторинг маркерів метаболізму кісткової тканини (сироватковий С-кінцевий телопептид для антирезорбційної терапії або P1NP для кісткової анаболічної терапії) є альтернативними методами виявлення поганої відповіді або призначення невідповідної терапії.

Література

Eastell R., Rosen C. J., Black D. M. et al. (2019) The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 104, Issue 5, May, Pages 1595–1622 (https://doi.org/10.1210/jc.2019-00221).

Анна Хиць