Біоеквівалентність генеричного лікарського засобу фіксованої комбінації амлодипіну, гідрохлоротіазиду і валсартану (Тіара Тріо<sup>®</sup>) референтному лікарському засобу Exforge НСТ<sup>®</sup>: результати рандомізованого перехресного клінічного дослідження у здорових добровольців | Український Медичний Часопис

Кравчук Ж.М.,Артиш Б.І.,Кубеш В.,Сотниченко Н.М.,Дорошенко А.М.

Головна
Публікації
Біоеквівалентність генеричного лікарського засобу фіксованої комбінації амлодипіну, гідрохлоротіазиду і валсартану (Тіара Тріо^®) референтному лікарському засобу Exforge НСТ^®: результати рандомізованого перехресного клінічного дослідження у здорових добровольців

Біоеквівалентність генеричного лікарського засобу фіксованої комбінації амлодипіну, гідрохлоротіазиду і валсартану (Тіара Тріо^®) референтному лікарському засобу Exforge НСТ^®: результати рандомізованого перехресного клінічного дослідження у здорових добровольців

3 вересня 2019

2050

Кардіологія, ревматологія

Фармакологія

Терапія, загальна практика

Ключові слова :

референтний лікарський засіб,

таблетки

Спеціальності :

Кардіологія, ревматологія

Фармакологія

Терапія, загальна практика

Завантажити PDF

Резюме

Мета — у порівняльному рандомізованому перехресному з чотирма періодами і двома послідовностями (за схемою TRTR/RTRT) клінічному дослідженні за участю здорових добровольців довести біоеквівалентність тестового лікарського засобу Тіара Тріо^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг амлодипіну/12,5 мг гідрохлоротіазиду/160 мг валсартану (ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця», Україна) референтному лікарському засобу Exforge НСТ^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг амлодипіну/12,5 мг гідрохлоротіазиду/160 мг валсартану («Новартіс Фармасьютика С.А.», Іспанія). Об’єкт і методи дослідження. Добровольці чоловічої та жіночої статі у кожний період одноразово натще приймали 1 таблетку тестового чи референтного лікарського засобу. У І і ІІ періоди зразки крові відбирали впродовж 72 год, у ІІІ і IV періоди — упродовж 36 год. Кількісне визначення у плазмі крові добровольців амлодипіну і гідрохлоротіазиду (у І та ІІ періоди) та валсартану (в усі періоди) проводили методом високоефективної рідинної хроматографії з тандемним мас-селективним детектуванням. Результати. В аналіз фармакокінетичних показників включено дані 39 здорових добровольців. Середні значення С_max для тестового і референтного лікарських засобів становили 7,485±1,664 і 7,661±1,923 нг/мл для амлодипіну, 78,63±20,97 і 78,18±18,27 нг/мл — для гідрохлоротіазиду та 4,85±1,88 і 4,94±2,18 мкг/мл — для валсартану відповідно. Середні значення AUC0–72 амлодипіну, AUC_0–t гідрохлоротіазиду і AUC_0–t валсартану становили 258,454±64,639 нг‧год/мл, 519,67±130,55 нг‧год/мл і 31,65±13,90 мкг‧год/мл для тестового та 261,086±71,287 нг‧год/мл, 518,22±119,93 нг‧год/мл і 31,93±15,00 мкг‧год/мл — для референтного лікарського засобу. Межі 90% довірчих інтервалів для відношення геометричних середніх значень C_max (94,55–101,97% для амлодипіну, 94,85–105,42% — для гідрохлоротіазиду і 90,71–109,72% — для валсартану), AUC0–72 (96,82–102,39% — для амлодипіну) та AUC_0–t (95,11–104,54% — для гідрохлоротіазиду та 92,26–109,27% — для валсартану) для лікарського засобу Тіара Тріо^® та Exforge НСТ^® відповідали попередньо встановленому критерію прийнятності для біоеквівалентності (80,00–125,00%). Побічні реакції виникли у 8 добровольців після прийому тестового і у 8 — референтного лікарського засобу. Висновки. Доведено біоеквівалентність генеричного лікарського засобу Тіара Тріо^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг амлодипіну/12,5 мг гідрохлоротіазиду/160 мг валсартану, референтному лікарському засобу Exforge НСТ^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг амлодипіну/12,5 мг гідрохлоротіазиду/160 мг валсартану. Обидва лікарські засоби характеризувалися порівнювальною переносимістю та безпекою за одноразового перорального застосування натще.

Вступ

Глобальна поширеність артеріальної гіпертензії (АГ) у дорослих становить близько 30–45%. Понад 1,1 млрд осіб страждають від підвищеного артеріального тиску у світі (Chow C.K. et al., 2013; NCD Risk Factor Collaboration, 2017).

Незважаючи на широку доступність антигіпертензивних препаратів, результати лікування багатьох пацієнтів із АГ є незадовільними, хоча захворювання вважають контрольованим. Більшість пацієнтів можуть досягти контролю над артеріальним тиском завдяки комбінованій фармакотерапії (Mallat S.G. et al., 2013), і близько ⅔ приймають декілька антигіпертензивних препаратів (Gu Q. et al., 2012). Згідно з рекомендаціями Восьмого національного поєднаного комітету США (JNC 8) серед ефективних підходів до комбінованої фармакотерапії АГ пропонують блокатори ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (включаючи блокатори рецепторів ангіотензину ІІ, наприклад валсартан) у поєднанні з блокаторами кальцієвих каналів (наприклад амлодипін) та/або діуретиками (наприклад гідрохлоротіазид) (James P. et al., 2014).

Ефективність фіксованої комбінації амлодипіну, гідрохлоротіазиду і валсартану досліджено в серії клінічних випробувань за участю щонайменше 1,5 тис. пацієнтів, включаючи осіб похилого віку, осіб з ожирінням або цукровим діабетом (Calhoun D.A. et al., 2009а; б; 2013; Fogari R. et al., 2012; Kizilirmak P. et al., 2013). Ефективність і переносимість оригінального лікарського засобу зазначеної потрійної фіксованої комбінації Exforge НСТ^® також доведено у двох більших обсерваційних дослідженнях (EXCITE та SIMPLIFY) із використанням даних >8000 пацієнтів з АГ із 14 країн світу (Hagendorff A. et al., 2014; Sison J. et al., 2014).

В Україні проблемою залишається недостатня профілактична спрямованість медичного обслуговування щодо запобігання несприятливим наслідкам серцево-судинних захворювань (Теренда Н.О., 2015). Тому для підвищення доступності сучасних засобів для запобігання і лікування серцево-судинних захворювань ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця» розроблено генеричний аналог оригінального лікарського засобу фіксованої комбінації амлодипіну, гідрохлоротіазиду і валсартану (Exforge НСТ^®) — Тіара Тріо^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг амлодипіну/12,5 мг гідрохлоротіазиду/160 мг валсартану та 5 мг амлодипіну/12,5 мг гідрохлоротіазиду/160 мг валсартану.

Згідно із сучасними вимогами до реєстрації лікарських засобів у країнах зі строгою регуляторною системою у сфері контролю над обігом лікарських засобів, а також в Україні, одним із ключових доказів ефективності генеричного лікарського засобу в твердій лікарській формі (у тому числі в таблетках) є підтвердження його біоеквівалентності оригінальному (референтному) лікарському засобу в клінічному випробуванні за участю здорових добровольців (МОЗ України, 2005; EMA, 2010; СТ-Н МОЗУ 42-7.2:2018).

Важливим практичним результатом підтвердження біоеквівалентності генеричного лікарського засобу референтному є можливість екстраполювати доведену за результатами доклінічних і клінічних досліджень ефективність та безпеку референтного лікарського засобу на генеричний. Відповідно, за умов доведення біоеквівалентності цих лікарських засобів їх ефективність та безпека по суті є однаковими.

Мета клінічного дослідження — довести біоеквівалентність лікарського засобу Тіара Тріо^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, виробництва ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця» (Україна) референтному лікарському засобу Exforge НСТ^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, виробництва «Новартіс Фармасьютика С. А.» (Іспанія) шляхом порівняльного вивчення їх біодоступності при одноразовому прийомі натще здоровими добровольцями.

Об’єкт і методи дослідження

Клінічне дослідження з оцінки біоеквівалентності проведено відповідно до чинного законодавства України (Верховна Рада України, 1996; МОЗ України, 2005; 2009; СТ-Н МОЗУ 42-7.0:2008; СТ-Н МОЗУ 42-6.0:2008; СТ-Н МОЗУ 42-7.1:2016), міжнародних рекомендацій (OECD, 2004; WHO TRS № 937, 2006; EMA, 2010; 2015; 2016; European Commission, 2013; ICH, 2016) та Етичних принципів Гельсінської декларації (Всемирная медицинская ассоциация, 1964). Спонсор дослідження — ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця».

Досліджувані лікарські засоби

Для проведення дослідження тестовий (Т) лікарський засіб Тіара Тріо^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг амлодипіну/12,5 мг гідрохлоротіазиду/160 мг валсартану, надано компанією ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця». Лікарський засіб виробляють відповідно до міжнародного стандарту Належної виробничої практики (GMP). Як референтний (R) лікарський засіб використано Exforge НСТ^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг амлодипіну/12,5 мг гідрохлоротіазиду/160 мг валсартану, виробництва «Новартіс Фармасьютика С. А.» (Іспанія). Згідно з протоколом лікарські засоби приймали одноразово натще, після 12-годинного голодування, у разовій дозі 1 таблетка (10 мг амлодипіну/12,5 мг гідрохлоротіазиду/160 мг валсартану).

Суб’єкти дослідження

Клінічна частина дослідження проведена в ТОВ «Клініка ІННОФАР — Україна Інновейтів Фарма Ресерч» (Україна). Для участі в дослідженні запросили 51 добровольця чоловічої та жіночої статі віком 18–55 років. Після надання інформованої згоди на участь у дослідженні та перевірки на відповідність вимогам критеріїв включення/невключення 42 здорових добровольці продовжили участь у дослідженні. У ході дослідження режим харчування та фізичної активності добровольців було стандартизовано.

Дизайн дослідження

Проведено порівняльне рандомізоване перехресне з чотирма періодами і двома послідовностями (за схемою TRTR/RTRT) з «осліпленням» аналітичного етапу клінічне дослідження. Схематично дизайн дослідження представлено на рис. 1.

Рис. 1. Дизайн дослідження з доведення біоеквівалентності лікарського засобу Тіара Тріо^® референтному лікарському засобу Exforge НСТ^®
ФК — фармакокінетика; Т — тестовий лікарський засіб Тіара Тріо^®; R — референтний лікарський засіб Exforge НСТ^®. Тут і далі: ДІ — довірчий інтервал.

Після проходження скринінгу та рандомізації у І період дослідження здорові добровольці натще одноразово прийняли 1 таблетку лікарського засобу Тіара Тріо^® (тестовий лікарський засіб «Т») або 1 таблетку лікарського засобу Exforge НСТ^® (референтний лікарський засіб «R»). Після періоду «відмивання» добровольці, які в І період отримали лікарський засіб «Т», у ІІ період прийняли 1 таблетку лікарського засобу «R», а добровольці, які в І період отримали лікарський засіб «R», у ІІ період — 1 таблетку лікарського засобу «Т». У ІІІ і ІV періоди кожний доброволець згідно з протоколом отримував той самий лікарський засіб, що й у І і ІІ періоди відповідно (див. рис. 1).

Аналітична частина дослідження

Для оцінки фармакокінетичних (ФК)-параметрів у здорових добровольців у рамках І і ІІ періодів випробування впродовж 72 год відібрано 24 проби крові, а в рамках ІІІ і IV періодів випробування впродовж 36 год відібрано 21 пробу крові.

Аналітичну частину дослідження та статистичну обробку ФК даних проведено в біоаналітичній лабораторії ТОВ «Квінта-Аналітика» (QUINTA-ANALYTICA s.r.o., Прага, Чеська Республіка). Діяльність лабораторії згідно з вимогами Належної лабораторної практики (GLP) сертифіковано чеським регуляторним органом. Кількісне визначення амлодипіну, гідрохлоротіазиду і валсартану в плазмі крові здорових добровольців проводили методом високоефективної рідинної хроматографії з тандемним мас-селективним детектуванням (ВЕРХ-МС/МС). Метод валідовано згідно з міжнародними та українськими рекомендаціями (Жукова Н.А. и соавт., 2013; EMA, 2015).

Статистичний аналіз

У ході статистичного аналізу ФК даних побудовано профілі залежності концентрації кожного аналіту (амлодипін, гідрохлоротіазид і валсартан) від часу для кожного лікарського засобу і добровольця у вихідних і логарифмічно перетворених одиницях.

На основі отриманих даних для гідрохлоротіазиду і валсартану визначено такі ФК-параметри: максимальну концентрацію (C_max), час досягнення максимальної концентрації (T_max), площу під фармакокінетичною кривою з моменту прийому лікарського засобу до останньої точки, що визначається (AUC_0–t), площу під фармакокінетичною кривою з моменту прийому лікарського засобу до нескінченності (AUC_0–∞), константу швидкості елімінації (K_el) та період напіввиведення (T_½).

Для амлодипіну визначали C_maxі T_max, а також площу під ФК-кривою з моменту прийому лікарського засобу до 72 год (AUC_0–72), тобто часової точки, яка відповідала останньому відбору крові для ФК-аналізу.

Для показників C_max, AUC_0–t (або AUC_0–72 для амлодипіну), AUC_0–∞ виконано багатофакторний дисперсійний аналіз, що ґрунтувався на змішаній моделі.

Для оцінки біоеквівалентності тестового лікарського засобу референтному лікарському засобу розраховано 90% ДІ відношення геометричних середніх значень показників C_max та AUC_0–t(або AUC_0–72 для амлодипіну). Лікарські засоби вважають біоеквівалентними, якщо верхня і нижня межі зазначених ДІ знаходиться в діапазоні 80,00–125,00% (ЕМА, 2010; СТ-Н МОЗУ 42-7.2:2018).

Статистичну обробку ФК-даних виконано за допомогою програмного забезпечення «Phoenix WinNonlin^®» («Certara», США), «SAS^®» («SAS Institute», США) і «Microsoft Excel 2007» («Microsoft Corporation», США).

Оцінка переносимості та безпеки

Переносимість та безпеку досліджуваних лікарських засобів оцінювали на основі даних, отриманих шляхом реєстрації побічних реакцій/побічних явищ (ПР/ПЯ), та на основі результатів фізикального та лабораторно-інструментального обстежень добровольців.

Результати та їх обговорення

Дослідження розпочато після затвердження протоколу Міністерством охорони здоров’я України (наказ МОЗ України від 11.07.2018 р. № 1303) та схвалення Комісії з питань етики при ТОВ «Клініка ІННОФАР — Україна Інновейтів Фарма Ресерч».

Перед початком скринінгу 51 доброволець підписав інформовану згоду на участь у дослідженні. За результатами скринінгу 42 здорових добровольці відповідали всім критеріям включення/невключення (середній вік — 34,57±9,07 року; 27 чоловіків і 15 жінок). Повністю завершили дослідження 39 здорових добровольців. Три добровольці вибули достроково: двоє відмовилися від подальшої участі за власним бажанням (у І та ІІІ періоди), один вибув під час І періоду внаслідок необхідності медикаментозного лікування ПР. Розподіл добровольців у ході дослідження представлено на рис. 2.

Рис. 2. Розподіл добровольців у дослідженні з доведення біоеквівалентності лікарського засобу Тіара Тріо^® референтному лікарському засобу Exforge НСТ^®

Оцінка біоеквівалентності

До аналізу ФК-показників включено дані 39 добровольців. За результатами визначення індивідуальних концентрацій амлодипіну, гідрохлоротіазиду і валсартану в плазмі крові добровольців після прийому тестового і референтного лікарського засобу отримано такі усереднені криві залежності «концентрація — час» (рис. 3а–в).

Рис. 3. Усереднені криві залежності «концентрація — час» для генеричного лікарського засобу Тіара Тріо^® та референтного лікарського засобу Exforge НСТ^® в часових точках забору зразків крові: а) для амлодипіну (n=39); б) для гідрохлоротіазиду (n=39); в) для валсартану (n=78)

На основі індивідуальних концентрацій трьох аналітів у плазмі крові добровольців розраховано всі основні ФК-параметри, а також другорядні параметри, які підтверджують біоеквівалентність тестового лікарського засобу референтному (табл. 1).

Таблиця 1. ФК-параметри для амлодипіну, гідрохлоротіазиду і валсартану у здорових добровольців (M±SD)

Лікарські засоби	С_max, нг/мл	T_max, год	AUC_0–t*, нг·год/мл	AUC_0–∞, нг·год/мл	K_el, год^–1	T_½, год
Амлодипін (n=39)
Тіара Тріо^®	7,485±1,664	6,39±2,12	258,454±64,639	НЗ	НЗ	НЗ
Exforge НСТ^®	7,661±1,923	6,44±1,88	261,086±71,287	НЗ	НЗ	НЗ
Гідрохлоротіазид (n=39)
Тіара Тріо^®	78,63±20,97	1,68±0,44	519,67±130,55	541,95±133,28	0,07974±0,01947	9,03±1,53
Exforge НСТ^®	78,18±18,27	1,81±0,62	518,22±119,93	542,13±122,78	0,07635±0,01403	9,36±1,61
Валсартан (n=78)
Тіара Тріо^®	4850±1880	2,29±1,03	31650±13900	32550±14220	0,12568±0,04560	6,35±2,51
Exforge НСТ^®	4940±2180	2,50±1,09	31930±15000	32770±15320	0,12665±0,04229	6,22±2,57

M — середнє значення; НЗ — незастосовно; SD — стандартне відхилення. *Для амлодипіну наведено AUC_0–72.

Розраховані межі 90% ДІ для відношення геометричних середніх значень C_max і AUC_0–t (AUC_0–72 для амлодипіну) для лікарських засобів Тіара Тріо^® та Exforge НСТ^® становили 94,55–101,97 і 96,82–102,39% для амлодипіну, 94,85–105,42 і 95,11–104,54% — для гідрохлоротіазиду та 90,71–109,72 і 92,26–109,27% — для валсартану відповідно. Отже, отримані числові значення задовольняють критерій біоеквівалентності (80,00–125,00%) для AUC_0–t та C_max для всіх діючих речовин (табл. 2).

Таблиця 2. Оцінка 90% ДІ для співвідношення геометричних середніх для генеричного (Тіара Тріо^®) та референтного (Exforge НСТ^®) лікарських засобів

Додатковим підтвердженням біоеквівалентності є 90% ДІ для відношення геометричних середніх AUC_0–∞ для досліджуваних лікарських засобів (95,03–104,00% для гідрохлоротіазиду і 92,55–109,13% для валсартану) у межах критерію прийнятності біоеквівалентності.

Отже, ґрунтуючись на результатах аналізу C_max та AUC_0–t (AUC_0–72 для амлодипіну) у здорових добровольців, можна зробити висновок, що генеричний лікарський засіб Тіара Тріо^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг амлодипіну/12,5 мг гідрохлоротіазиду/160 мг валсартану, виробництва ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця» є біоеквівалентним референтному лікарському засобу Exforge НСТ^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг амлодипіну/12,5 мг гідрохлоротіазиду/160 мг валсартану, виробництва «Новартіс Фармасьютика С. А.» (Іспанія).

Аналіз переносимості та безпеки

До аналізу переносимості та безпеки включено дані всіх добровольців, які отримали хоча б одну дозу досліджуваного лікарського засобу (n=42).

Частота і профіль ПР, зареєстрованих після прийому тестового і референтного лікарських засобів, є зіставними: ПР виникли у 8 (19%) добровольців після прийому тестового лікарського засобу і у 8 добровольців (19%) після прийому референтного лікарського засобу. Усі зареєстровані випадки ПР класифіковані як несерйозні, легкого чи середнього ступеня тяжкості. Результат усіх ПР — одужання без залишкових явищ, взаємозв’язок із прийомом досліджуваних лікарських засобів — можливий або ймовірний.

Найчастішими ПР були реакції з боку нервової системи: головний біль (21,4%) і запаморочення (9,5%). Ці ПР розцінені як прогнозовані. В одному випадку ПР (головний біль) потребував медикаментозної терапії та дострокового вибуття добровольця з дослідження.

У добровольців не виявлено клінічно значущих відхилень впродовж дослідження за результатами фізикального обстеження із визначенням основних вітальних показників, клініко-лабораторного обстеження (окрім одного випадку підвищення швидкості осідання еритроцитів, зв’язок із застосуванням лікарського засобу відсутній) та електрокардіографії.

Отже, аналіз результатів обстеження 42 здорових добровольців свідчив про порівнянну переносимість та безпеку після одноразового прийому лікарських засобів Тіара Тріо^® та Exforge НСТ^®.

Висновки

1. За результатами проведеного з дотриманням міжнародних стандартів клінічного дослідження за участю здорових добровольців доведено біоеквівалентність генеричного лікарського засобу Тіара Тріо^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг амлодипіну/12,5 мг гідрохлоротіазиду/160 мг валсартану, виробництва ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця» референтному лікарському засобу Exforge НСТ^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг амлодипіну/12,5 мг гідрохлоротіазиду/160 мг валсартану, виробництва «Новартіс Фармасьютика С. А.» (Іспанія).

2. За даними клінічного випробування обидва лікарські засоби характеризувалися подібним профілем переносимості та безпеки за умов одноразового прийому здоровими добровольцями натще.

3. Еквівалентність генеричного лікарського засобу Тіара Тріо^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, у нижчому дозуванні (5 мг амлодипіну/12,5 мг гідрохлоротіазиду/160 мг валсартану) оригінальному референтному лікарському засобу Exforge НСТ^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою (5 мг амлодипіну/12,5 мг гідрохлоротіазиду/160 мг валсартану), доведено у належних дослідженнях in vitro відповідно до вимог процедури вейвера для нижчих дозувань, наведених у міжнародних і вітчизняних настановах з біоеквівалентності (EMA, 2010; СТ-Н МОЗУ 42-7.2:2018).

Спонсор дослідження ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця» висловлює подяку співробітникам ТОВ «Клініка ІННОФАР — Україна Інновейтів Фарма Ресерч» (Україна) та біоаналітичній лабораторії ТОВ «Квінта-Аналітика» (Чеська Республіка) за проведення дослідження та обробку його результатів

Список використаної літератури

Верховна Рада України (1996) Закон України від 04.04.1996 р. «Про лікарські засоби» (у поточній редакції) (https://zakon.rada.gov.ua/laws/show/123/96-%D0%B2%D1%80).
Всемирная медицинская ассоциация (1964) Хельсинская декларация Всемирной медицинской ассоциации. Этические принципы для медицинских исследований с привлечением человека в качестве субъекта испытания (с изменениями).
Жукова Н.А., Либина В.В., Кудрис И.В., Падалко Н.Н. (2013) Валидация биоаналитического метода: Метод. рекомендации. ГЭЦ МЗ Украины, Киев, 35 с.
МОЗ України (2005) Наказ МОЗ України від 26.08.2005 р. № 426 «Про затвердження Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення» (у поточній редакції) (https://zakon.rada.gov.ua/laws/show/z1069-05).
МОЗ України (2009) Наказ МОЗ України від 23.09.2009 р. № 690 «Про затвердження Порядку проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань і Типового положення про комісії з питань етики» (у поточній редакції) (https://zakon.rada.gov.ua/laws/show/z1010-09).
СТ-Н МОЗУ 42-6.0:2008 (2009) Настанова «Лікарські засоби. Належна лабораторна практика». Київ, 48 с.
СТ-Н МОЗУ 42-7.0:2008 (2009) Настанова «Лікарські засоби. Належна клінічна практика». Київ, 48 с.
СТ-Н МОЗУ 42-7.1:2016 (2017) Настанова «Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності». Затверджено наказом МОЗ України від 12.01.2017 р. № 22.
СТ-Н МОЗУ 42-7.2:2018 (2018) Настанова «Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності». Затверджено наказом МОЗ України від 02.11.2018 р. № 2014.
Теренда Н.О. (2015) Смертність від серцево-судинних захворювань як державна проблема. Вісн. наук. дослідж., 4: 11–13.
Calhoun D.A., Crikelair N.A., Yen J., Glazer R.D. (2009а) Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide triple combination therapy in moderate/severe hypertension: Secondary analyses evaluating efficacy and safety. Adv. Ther., 26(11): 1012–1023.
Calhoun D.A., Lacourcière Y., Chiang Y.T., Glazer R.D. (2009б) Triple antihypertensive therapy with amlodipine, valsartan, and hydrochlorothiazide. A randomized clinical trial. Hypertension, 54(1): 32–39.
Calhoun D.A., Lacourcière Y., Crikelair N.A. et al. (2013) Effects of demographics on the antihypertensive efficacy of triple therapy with amlodipine, valsartan, and hydrochlorothiazide for moderate to severe hypertension. Curr. Med. Res. Opin., 29(8): 901–910.
Chow C.K., Teo K.K., Rangarajan S. et al. (2013) Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in rural and urban communities in high-, middle-, and low-income countries. JAMA, 310(9): 959–968.
EMA (2010) Guideline on the investigation of bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98/Rev.1/Corr (https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-investigation-bioequivalence-rev1_en.pdf).
EMA (2015) Guideline on bioanalytical method validation. EMEA/CHMP/192217/2009 Rev. 1 Corr 2 (https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-bioanalytical-method-validation_en.pdf).
EMA (2016) Guideline for good clinical practice E6(R2). EMA/CHMP/ICH/135/199 (https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-e-6-r1-guideline-good-clinical-practice-step-5_en.pdf).
European Commission (2013) Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use (http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/ctqa_v11.pdf, http://ec.europa.eu/health/files/clinicaltrials/2012_07/summary/2012_07_summary_en.pdf).
Fogari R., Zoppi A., Mugellini A. et al. (2012) Effects of valsartan versus olmesartan addition to amlodipine/hydrochlorothiazide combination in treating stage 2 hypertensive patients. Expert Opin. Pharmacother., 13(5): 629–636.
Gu Q., Burt V.L., Dillon C.F. et al. (2012) Trends in antihypertensive medication use and blood pressure control among United States adults With hypertension. The National Health and Nutrition Examination Survey, 2001 to 2010. Circulation, 126(17): 2105–2114.
Hagendorff A., Kurz I., Müller A., Klebs S. (2014) Evaluation of effectiveness and safety of amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide single-pill combination therapy in hypertensive patients: An observational study. J. Drug Assess, 3(1): 1–9.
ICH (2016) Integrated addendum to ICH E6(R1): Guideline for good clinical practice E6(R2) (https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E6/E6_R2__Step_4_2016_1109.pdf).
James P., Oparil S., Carter B. et al. (2014) Evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA, 311(5): 507–520.
Kizilirmak P., Berktaş M., Uresin Y., Yildiz O.B. (2013) The efficacy and safety of triple vs dual combination of angiotensin II receptor blocker and calcium channel blocker and diuretic: a systematic review and meta-analysis. J. Clin. Hypertens. Greenwich, 15(3): 193–200.
Mallat S.G., Itani H.S., Tanios B.Y. (2013) Current perspectives on combination therapy in the management of hypertension. Integr. Blood Press. Control, 6: 69–78.
NCD Risk Factor Collaboration (2017) Worldwide trends in blood pressure from 1975 to 2015: a pooled analysis of 1479 population-based measurement studies with 19.1 million participants. Lancet, 389: 37–55.
OECD (2004) The OECD principles of good laboratory practice (GLP).
Sison J., Assaad-Khalil S.H., Najem R. et al. (2014) Real-world clinical experience of amlodipine/valsartan and amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide in hypertension: The EXCITE study. Curr. Med. Res. Opin., 30(10): 1937–1945.
WHO TRS N 937 (2006) Additional guidance for organization performing in vivo bioequivalence studies. Annex 9.

>Биоэквивалентность генерического лекарственного средства фиксированной комбинации амлодипина, гидрохлоротиазида и валсартана (Тиара Трио^®) референтному лекарственному средству Exforge НСТ^®: результаты рандомизированного перекрестного клинического исследования у здоровых добровольцев

Ж.Н. Кравчук, Б.И. Артыш, В. Кубеш, Н.Н. Сотниченко, А.М. Дорошенко

Резюме. Цель — в сравнительном рандомизированном перекрестном с четырьмя периодами и двумя последовательностями (по схеме TRTR/RTRT) клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев доказать биоэквивалентность тестового лекарственного средства Тиара Трио^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг амлодипина/12,5 мг гидрохлоротиазида/160 мг валсартана (ЧАО «Фармацевтическая фирма «Дарница», Украина) референтному лекарственному средству Exforge НСТ^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг амлодипина/12,5 мг гидрохлоротиазида/160 мг валсартана («Новартис Фармасьютика С. А.», Испания). Объект и методы исследования. Добровольцы мужского и женского пола в каждый период однократно натощак принимали 1 таблетку тестового или референтного лекарственного средства. В І и ІІ периоды образцы крови отбирали на протяжении 72 ч, в ІІІ и IV периоды — в течение 36 ч. Количественное определение в плазме крови добровольцев амлодипина и гидрохлоротиазида (в І и II периоды), а также валсартана (во все периоды) проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-селективным детектированием. Результаты. В анализ фармакокинетических показателей включены данные 39 здоровых добровольцев. Средние значения C_max для тестового и референтного лекарственных средств составили 7,485±1,664 и 7,661±1,923 нг/мл для амлодипина, 78,63±20,97 и 78,18±18,27 нг/мл — для гидрохлоротиазида и 4,85±1,88 и 4,94±2,18 мкг/мл — для валсартана соответственно. Средние значения AUC_0–72 амлодипина, AUC_0–t гидрохлоротиазида и AUC_0–t валсартана составили 258,454±64,639 нг‧ч/мл, 519,67±130,55 нг‧ч/мл и 31,65±13,90 мкг‧ч/мл для тестового и 261,086±71,287 нг‧ч/мл, 518,22±119,93 нг‧ч/мл и 31,93±15,00 мкг‧ч/мл для референтного лекарственного средства соответственно. Границы 90% доверительных интервалов для отношения геометрических средних значений C_max (94,55–101,97% для амлодипина, 94,85–105,42% для гидрохлоротиазида и 90,71–109,72% для валсартана), AUC_0–72 (96,82–102,39% — для амлодипина) и AUC_0–t (95,11–104,54% — для гидрохлоротиазида и 92,26–109,27% — для валсартана) для лекарственного средства Тиара Трио^® и Exforge НСТ^® отвечали предварительно установленному критерию приемлемости для биоэквивалентности (80,00–125,00%). Побочные реакции отмечены у 8 добровольцев после приема тестового и у 8 — референтного лекарственного средства. Выводы. Доказана биоэквивалентность генерического лекарственного средства Тиара Трио^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг амлодипина/12,5 мг гидрохлоротиазида/160 мг валсартана, референтному лекарственному средству Exforge НСТ^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг амлодипина/12,5 мг гидрохлоротиазида/160 мг валсартана. Оба лекарственных средства характеризовались сравнимой переносимостью и безопасностью при однократном пероральном применении натощак.

Ключевые слова: биоэквивалентность, амлодипин, гидрохлоротиазид, валсартан, таблетки, здоровые добровольцы, генерик, референтное лекарственное средство.

Адреса для листування:
Дорошенко Андрій Михайлович
02093, Київ, вул. Бориспільська, 13
ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця»
E-mail: [email protected]

Одержано 06.08.2019

До уваги читачів.

У наступному номері «Українського медичного часопису» будуть опубліковані результати рандомізованого перехресного клінічного дослідження у здорових добровольців щодо доведення біоеквівалентності генеричного лікарського засобу Тіара Дуо (фіксована комбінація валсартану та гідрохлоротіазиду) референтному лікарському засобу Ко-Діован^® згідно із сучасними регуляторними стандартами.