Терліпресин – синтетичний аналог вазопресину із меншими побічними ефектами
Рефрактерний септичний шок є одним із основних станів, що загрожують життю, у відділеннях інтенсивної терапії. Вазопресорна терапія має вирішальне значення у лікуванні при септичному шоку для досягнення цільового рівня артеріального тиску. Катехоламіни вже давно стали препаратами вибору при артеріальній гіпотензії внаслідок септичного шоку. Однак деякі пацієнти можуть не відповідати на таку терапію, і цей стан відомий як катехоламін-рефрактерний септичний шок. Окрім того, терапія катехоламінами у високих дозах може призвести до потенційних побічних ефектів, таких як збільшення споживання кисню міокардом, летальні аритмії і навіть підвищення смертності.
Вазопресин — ендогенний пептидний гормон, який викликає вазоконстрикцію за допомогою стимулювання специфічних рецепторів, головним чином рецепторів V1. Терліпресин є синтетичним аналогом вазопресину з більшою селективністю до V1-рецепторів. Однак у дослідженні вазопресину і септичного шоку (VASST — vasopressin and septic shock trial) аргінін вазопресин у низьких дозах (AVP — arginine vasopressin) не знизив загальної смертності порівняно з норадреналіном у пацієнтів із септичним шоком. Одним із потенційних пояснень цього є те, що вазопресин не має селективності до V1-рецепторів і може також активувати інші рецептори, що призводить до різних побічних ефектів, таких як зниження серцевого викиду, тромбоцитопенія, гіпонатріємія чи гіпербілірубінемія. Таким чином, терліпресин привернув увагу у зв’язку з аналогічним фармакодинамічним профілем, але більшою селективністю до рецептора V1.
Враховуючи це, вчені з Китаю вирішили провести метааналіз, в якому розглянули всі клінічні дослідження, що стосувалися терліпресину, та оцінили ефективність і безпеку препарату при септичному шоку. Результати цієї роботи опубліковані 12 березня 2019 р. у «Journal of Intensive Care».
Критерії включення та виключення
Науковці шукали рандомізовані клінічні дослідження в базах даних PubMed, Embase і Cochrane, які були опубліковані до 15 липня 2018 р. Дослідження були включені, якщо вони відповідали таким критеріям: (1) рандомізоване клінічне дослідження; (2) пацієнти відділення інтенсивної терапії з септичним шоком; (3) втручання: пацієнти, які отримують терліпресин, незалежно від дозування, частоти, тривалості та шляхів введення; будь-які катехоламіни можуть бути додані в разі потреби; (4) контроль: пацієнти, які отримують будь-які катехоламіни; та (5) повідомляє про будь-який з нижченаведених результатів: смертність, тривалість перебування у відділенні інтенсивної терапії (ICU-LOS — intensive care unit length of stay), тривалість штучної вентиляції легень, потреба в катехоламінах, кліренс лактату та побічні ефекти.
Були виключені дослідження з участю вагітних або жінок, які годували грудьми, якщо їх результати були в тезисній формі або становили собою звіти про зустрічі. Дослідження також були виключені, якщо їхні дані були відсутні або неповні, або автори дослідження були недосяжними, або не відповіли при необхідності надання додаткової інформації щодо їх випробувань.
Порівняний вплив терліпресину на основні показники
Для остаточного аналізу відібрали 10 рандомізованих клінічних досліджень, що відповідали критеріям включення. Дослідження проведені у шести хірургічних відділеннях інтенсивної терапії, одній педіатричній реанімації, одному відділенні інтенсивної терапії, що спеціалізується на захворюваннях печінки, та в одній травматологічній реанімації. Дев’ять із десяти рандомізованих клінічних досліджень були одноцентровими. У підсумковий аналіз було включено 948 пацієнтів, 471 — у групі терліпресину та 477 пацієнтів контрольної групи. Дев’ять досліджень включали дорослих, а одне дослідження — дітей. Вазопресорами, що використовували як контроль, були: 1) норадреналін (8 досліджень), допамін (1 дослідження), допамін із добутаміном (1 дослідження). Дози терліпресину і тривалість застосування варіювали між включеними випробуваннями. Початковий цільовий середній артеріальний тиск 65–75 мм рт. ст. був рекомендований усіма включеними рандомізованими клінічними дослідженнями.
Результати зведеного аналізу свідчать, що порівняно з контрольною групою у групі терліпресину не виявлено значних змін ризику летального кінця (RR — risk ratio — відношення ризиків) 0,94; 95% CI (confidence interval — довірчий інтервал) 0,85–1,05; I2=0%; p=0,28). У семи дослідженнях повідомляли, що тривалість перебування у відділенні інтенсивної терапії була подібна між групами терліпресину та контрольною групою (n=846; MD (mean differences — різниця середніх значень) –0,93 дні; 95% CI –2,25…–0,39; I2=64%; p=0,17). Дані чотирьох досліджень свідчили, що застосування терліпресину було пов’язано з коротшою тривалістю штучної вентиляції легень (n=675; MD=–1,21 дня; 95% CI –2,28…–0,15; I2=79%; p=0,03). Тривалість перебування пацієнта у лікарні була доступна в трьох дослідженнях та була подібною між групами (n=173; MD=1,27; 95% CI –1,70…4,25; I2=43%; p=0,40). Не виявлено жодної істотної різниці у швидкості кліренсу лактату за 24 год (4 дослідження; n=697, RR=–0,04; 95% CI –0,26…0,19; I2=100%; p=0,75). У трьох дослідженнях відзначали менше використання норадреналіну в групі терліпресину (3 дослідження, n=590, MD=–0,18; 95% CI –0,20…–0,17; I2=99%; p<0,00001). Не виявлено різниці у розвитку побічних ефектів (5 досліджень, n=730, RR=0,87; 95% CI 0,42…1,77; I2=79%; p=0,70). Аритмії та дигітальна ішемія були побічними явищами, про які повідомлялося у більше ніж двох випробуваннях. При об’єднанні не виявлено різниці між двома групами у результатах аритмії (2 дослідження, n=610, RR=0,80; 95% CI 0,34…1,91; I2=0%; p=0,62), в той час як тенденція показала, що дигітальна ішемія частіше була у групі терліпресину (3 дослідження, n=668, RR=4,66; 95% CI 0,85…25,64; I2=77%; p=0,08).
Подальші перспективи терліпресину
Описаний метааналіз показав, що застосування терліпресину не знижує загальної смертності. Кліренс лактату, тривалість перебування у відділенні інтенсивної терапії чи лікарні, а також побічні ефекти були однаковими в обох групах. Проте використання терліпресину пов’язане з меншою потребою у застосуванні норадреналіну, меншою тривалістю штучної вентиляції легень і підвищеним ризиком дигітальної ішемії. Негативні результати спричинені тим, що не було названо еквівалентної дози терліпресину порівняно з будь-якими катехоламінами. Попередні дослідження показали, що, по-перше, терліпресин може бути безпечним при інфузії в низьких дозах (близько 110 мкг/год), а вираженість і частота загальних побічних ефектів зростали, коли потрібні були вищі дози і більша тривалість застосування.
По-друге, спосіб введення терліпресину варіював серед включених у метааналіз досліджень: в деяких дослідженнях оцінювали періодичні болюсні введення, в той час як в інших — безперервну інфузію фіксованої дози або титрування для досягнення цільового рівня артеріального тиску. Однак болюсне введення терліпресину було пов’язане з кількома серйозними побічними ефектами, такими як ішемія міокарда, зниження серцевого викиду і раптові/сильні ефекти відміни.
По-третє, включені у дослідження пацієнти мали різний за ступенем тяжкості септичний шок. Зазвичай вважається, що пізня фаза шоку та катехоламін-рефрактерний шок призводять до вищого ризику смертності. Вазопресин і терліпресин рекомендовані для пацієнтів, які не відповідають на іншу звичайну вазопресорну терапію. Одним із можливих пояснень недостатнього ефекту терліпресину є те, що введення починалося надто пізно, коли септичний шок став незворотним.
Терліпресин: так чи ні?
Хоч і очікувалося, що терліпресин буде кращою альтернативою вазопресину у зв’язку з його вищою селективністю до V1-рецепторів та тривалим ефективним періодом напіввиведення, він не зміг знизити загальної смертності у пацієнтів із септичним шоком. Фактично з точки зору фармакології фармакокінетика активного метаболіту терліпресину не встановлена під час терапії у разі септичного шоку. З іншого боку, досі не було жодних достовірних даних про користь терліпресину щодо виживаності порівняно з вазопресином у пацієнтів із септичним шоком. Менеджмент септичного шоку має бути багатокомпонентним, включаючи адекватну інфузійну терапію, раннє застосування антибіотиків, терапію з поліорганною підтримкою. Виконаний метааналіз не показав неповноцінності терліпресину порівняно з катехоламінами. Це означає, що терліпресин може бути дуже важливим для пацієнтів із септичним шоком, але необхідні додаткові дослідження для подальшого вивчення оптимальної схеми введення і дозування.
- Zhu Y., Huang H., Xi X., Du B. (2019) Terlipressin for septic shock patients: a meta-analysis of randomized controlled study. Mar. 12, 7: 16. doi: 10.1186/s40560-019-0369-1.
Юлія Кудряшова
