Заболеваемость и эпидемиология
Общая заболеваемость лимфомой Ходжкина (ЛХ) в Европейском Союзе составляет 2,3 случая, а смертность — 0,4 на 100 тыс. населения в год. Заболевание отмечают у лиц молодого возраста (20–40 лет), чаще у мужчин. На долю классической формы ЛХ приходится около 95% всех случаев. Остальные 5% составляет лимфоцитарная узловая форма.
Диагностические критерии
Основным критерием диагноза считается определение в биопсийном материале клеток Ходжкина и Рида-Штернберга при классической форме, и преобладание лимфатических клеток при лимфоцитарно-узловой форме заболевания. Иммуноферментные реакции играют важную роль при уточнении формы заболевания, поскольку они различны для двух форм болезни: положительная реакция на белок CD30 и CD15, иногда CD20 при отрицательной реакции на белок CD45 — характерно для классической формы заболевания, а экспрессия белка CD20 и CD45 в лимфоцитах — характерный признак лимфоцитарно-узловой формы заболевания.
Заподозрить заболевание необходимо при наличии в течение определенного периода необъяснимого общего недомогания в виде лихорадки, ночного пота, необъяснимой потери массы тела >10% в течение 6 мес, быстрой усталости. Данная клиническая картина предполагает проведение всестороннего обследования для подтверждения или исключения ЛХ. Перечень необходимых обследований приведен в табл. 1.
Основание диагноза |
Цитология биопсийного материала из лимфатического узла или любого другого подозрительного органа |
| Вирификация диагноза | Данные анамнеза и общего осмотра:
|
| Дополнительные обследования |
|
Рентгенография грудной клетки и КТ с контрастным усилением области шеи, груди и живота являются обязательными. Кроме того, необходимо проведение базовой ПЭТ всего тела в соответствии с рекомендациями по визуализации и оценке вовлеченности лимфатических узлов при лимфоме, если такая техническая возможность существует. С учетом высокой чувствительности обследования с применением ПЭТ и КТ дополнительная биопсия костного мозга не показана. Но в том случае, когда такое обследование невозможно, биопсию костного мозга выполняют в обязательном порядке.
Окончательный диагноз ЛХ устанавливают после всестороннего обследования с учетом классификации, предложенной Энн Арбор (Ann Arbor), и распределяются на три категории, учитывая степень вовлечения лимфатических коллекторов: ограниченная, промежуточная и распространенная стадии. Для определения степени распространения заболевания и стратификации риска используют разработанные критерии Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC)/Ассоциации по изучению лимфомы (LYSA) и Немецкой исследовательской группы Ходжкина (GHSG). Они представлены в табл. 2.
| Вероятный прогноз лечения | Стадия заболевания | |
|---|---|---|
| EORTC/Lysa | GHSG | |
| Благоприятный | Ст. I—II без факторов риска
(супрадиафрагмальная) |
Ст I—II без факторов риска |
| Промежуточный | Ст. I–II с ≥1 фактором риска
(супрадиафрагмальная) |
Ст. I—IIA с≥1 фактором риска;
Ст. IIB с факторами риска C и/или D, но не A/B |
| Неблагоприятный | Ст. III—IV | Ст. IIB с факторами риска A и/или B
Ст. III/IV |
| Факторы риска | А: наличие больших масс в средостенииа
В: возраст ≥50 лет С: повышенная СОЭb D: вовлечение >4 лимфоузловc |
А: наличие больших массс в средостенииа
B: поражение отдаленных лимфоузлов С: повышенная СОЭb D: вовлечение >3 лимфоузловc |
Функциональное обследование состояния сердечно-сосудистой и легочной систем необходимо проводить до проведения лечения как эталон для сравнения после проведенной терапии и для оценки в отдаленный период качества здоровья.
Учитывая высокий риск нарушения репродуктивной функции при проведении химиотерапии и рентгеноблучения в процессе лечения пациентов детородного возраста, необходимо позаботиться о сборе сперматозоидов и яйцеклеток или криоконсервации ткани яичника.
Лечение в зависимости от стадии заболевания и вероятного прогноза
Лечение первой линии пациентов с ЛХ обычно состоит из комбинированной терапии (лица с благоприятным и промежуточным прогнозом) или только химиотерапии (пациенты с неблагоприятным прогнозом). Интенсивность лечения зависит от профиля риска пациента при установлении диагноза и результатов промежуточной оценки ПЭТ-КТ-диагностики.
1. Благоприятный прогноз ЛХ
Рекомендация (IA). Комбинированное лечение: химиотерапия 2–3 курса с последующей зональной радиотерапией пакета лимфоузлов суммарной дозой 20–30 Гр.
Комбинированная терапия (химиотерапия + лучевая терапия) пациентов с ЛХ с благоприятным прогнозом сопровождается хорошим клиническим непосредственным результатом и в отдаленный период, сопровождаясь минимальным количеством неудач и демонстрируя прекрасную выживаемость. Два или три цикла доксорубицин/блеомицин/винбластин/дакарбазин (ABVD) (табл. 3) с последующим зональным радиооблучением рассматривают как стандарт лечения пациентов с ЛХ с ограниченной степенью распространения. В случае отсутствия угрозы прогрессирования заболевания, подтвержденного при ПЭТ-обследовании и положительном клиническом результате (индекс Давиля ≥3), возможно проведение повторного укороченного курса химиотерапии BEACOPP без облучения (табл. 4).
| Химиопрепарат | Доза, мг/м2 | Путь введения | Длительность терапии, дни |
|---|---|---|---|
| Доксорубицин | 25 | внутривенно (в/в) | 1+15 |
| Блеомицин | 10 | в/в | 1+15 |
| Винбластин | 6 | в/в | 1+15 |
| Декарбазин | 375 | в/в | 1+15 |
| Химиопрепарат | Доза, мг/м2 | Путь введения | Длительность терапии, дни |
|---|---|---|---|
| Блеомицин | 10 | в/в | 8 |
| Этопозид | 200 | в/в | 1–3 |
| Доксорубицин | 35 | в/в | 1 |
| Циклофосфамид | 1250 | в/в | 1 |
| Винкристин | 1,4 | в/в | 8 |
| Прокарбазин | 100 | перорально | 1–7 |
| Преднизон | 40 | перорально | 1–14 |
| G-CSF/гранулоцитарный коллониестимулирующий фактор | подкожно | В течение 8 дней |
2. Промежуточная стадия ЛХ
Рекомендация (IA). Четыре цикла ABVD с последующим фракционированным облучением заинтересованной области суммарной дозой 30 Гр — рекомендованный стандарт лечения больных ЛХ с промежуточным риском.
Пациенты в возрасте ≤60 лет могут потребовать более интенсивного лечения, состоящего из 2 циклов BEACOPP с последующими 2 циклами ABVD и облучением суммарной дозой 30 Гр. Данная стратегия имеет лучшие показатели общей выживаемости.
Следует отметить неоспоримую пользу интенсивного лечения с применением радиотерапии у пациентов с положительным ПЭТ-обследованием и индексом Давиля ≥3. После 2 циклов ABVD им требуется проведение 2 циклов BEACOP с последующей радиотерапией мощностью 30 Гр (IA).
Из-за возможного развития блеомицин-индуцированной токсичности, отмечаемой у пациентов пожилого возраста, получающих >2 циклов ABVD, блеомицин следует отменить после 2-го цикла химиотерапии у лиц в возрасте >60 лет (стадии IIIB–C).
3. Стадия с неблагоприятным прогнозом
Рекомендация (IA). Пациенты с ЛХ на стадии с неблагоприятным прогнозом, как правило, получают лечение в виде химиотерапии. При этом радиотерапию как дополнительное лечение применяют у отдельной категории пациентов для локального подавления патологического очага. Химиотерапия включает 6 циклов ABVD или 4–6 циклов BEACOP-терапии. Для пациентов, получающих терапию по методу BEACOPP, лечение может быть безопасно сокращено до всего 4 циклов в случае отрицательного промежуточного значения ПЭТ-обследования (индекс Давиля ≤2) по сравнению с теми, у которых индекс был выше (рекомендация общим числом 6 циклов для ПЭТ-положительных пациентов). При том, что лечение с применением препаратов BEACOP по сравнению с ABVD сопровождается лучшей выживаемостью пациентов (10% через 5 лет), методика может иметь приоритетное значение в терапии. Но необходим тщательный контроль общего состояния пациентов, поскольку это сопровождается более высокой токсичностью на фоне применения препаратов этой группы (IA).
У пациентов в возрасте >60 лет при индексе Давиля ≤3 необходимо отказаться от дальнейшего применения блеомицина ввиду его токсичности в схеме лечения. При этом методика назначения ABVD-терапии этой категории пациентов рассматривается как более безопасная и как стандарт медицинской помощи для пациентов с ЛХ пожилого возраста. Из-за блеомицин-индуцированной токсичности, наблюдаемой у лиц пожилого возраста, получающих >2 циклов ABVD, препарат следует прекратить применять после 2-го цикла химиотерапии.
Рецидив заболевания
Рекомендация (IA). Лечение пациентов с рефрактерной или рецидивирующей формой ЛХ состоит в применении химиопрепаратов в высоких дозах с последующей аутотрансплантацией стволовых клеток.
Сочетанное применение аутотрансплантации, химиопрепаратов в высоких дозах с последующим назначение моноклональных антител (брентуксимаба ведотина) у пациентов высокого риска наиболее обосновано и резко замедляет прогрессию заболевания, раннее рецидивирование до 12 мес, а также отдаленное метастазирование (IIB).
Даже применение только одного препарата брентуксимаба ведотина может сопровождаться развитием ПЭТ-негативной картины перед проведением высокодозовой химиотерапии и аутотрансплантацией стволовых клеток. При этом эффективность применения радитерапии может рассматриваться как вариант лечения при одиночных ПЭТ-положительных находках лимфатических узлов.
Применение моноклональных антител рассматривается как вариант лечения пациентов, которым не проводили аутотрансплантацию стволовых клеток. Это может способствовать повышению общей 5-летней выживаемости до 41%.
Внедрение в клиническую практику антител к белку PD-1, ответственному за программируемую гибель клеток, представляет собой новый вариант лечения для пациентов со множественными рецидивами. На сегодня моноклональные анти-PD-1-антитела ниволумаб и пембролизумаб одобрены Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (US Food and Drug Administration — FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA) для лечения этих пациентов.
Одним из вариантов повышения эффективности лечения рецидива ЛХ является аутотрансплантация стволовых клеток. Это потенциально излечивающий вариант помощи для пациентов, у которых отсутствует первоначальный эффект от высокодозовой химиотерапии и пересадки стволовых клеток.
Этот подход следует рассмотреть также у пациентов молодого возраста, чувствительных к химиотерапии, с хорошим общим состоянием после тщательной оценки соотношения риск/польза (IIIC).
Пациенты со множественными рецидивами, исчерпавшие возможности предлагаемого лечения и сохраняющие приемлемую длительность ремиссии и удовлетворительное качество жизни, для улучшения отдаленной выживаемости могут быть подвергнуты паллиативному лечению гемцитабина и/или регионарной радиотерапии.
Ниже приведены упрощенные алгоритмические схемы лечения ЛХ при различных прогнозах исхода заболевания (рис. 1–3).
- Eichenauer D.A., Aleman B.M.P., Andre M. et al. (2018) Hodgkin lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol., 29(4): iv19–iv29 (https://doi.org/10.1093/annonc/mdy080)
Александр Осадчий
