Осведомленность врача — гарантия верной тактики
Энцефалит — это синдром, характеризующийся изменением психического статуса в сочетании с острой лихорадкой, судорогами, неврологическим дефицитом, плейоцитозом в спинномозговой жидкости (СМЖ), нейровизуальными и электроэнцефалографическими аномалиями. Наиболее часто выявляемыми причинами являются нейротропные вирусы. Общие принципы современной диагностики и лечения при вирусном энцефалите были суммированы и опубликованы 8 августа 2018 г. учеными из Медицинского факультета Университета Колорадо, Аврора (США), в «Журнале медицины Новой Англии» («The New England Journal of Medicine»).
Эпидемиологические особенности
В 50–70% случаев вирусного энцефалита удается идентифицировать вирус простого герпеса (herpes simplex virus — HSV). Следующими по распространенности выступают вирус ветряной оспы (varicella zoster virus — VZV), энтеровирусы и арбовирусы.
От чего зависит восприимчивость?
HSV-энцефалит встречается во всех возрастных группах и не имеет специфического сезонного или географического характера распространенности.
Возрастное снижение врожденного и адаптивного иммунитета, в том числе снижение экспрессии toll-подобных рецепторов (toll-like receptor — TLR) и подобных продукту гена-I, индуцируемого ретиноевой кислотой (retinoic acid-inducible gene (RIG)-I-like receptors (RLRs)), снижение фагоцитарной функции, количества естественных киллеров и активности цитотоксических T-клеток, может способствовать восприимчивости у пожилых людей к таким вирусам, как, например, вирус Западного Нила.
И наоборот, у детей может быть снижена передача сигналов интерферона типа I по сравнению со взрослыми, что связано с восприимчивостью к вирусу La Crosse.
Изменения в областях человеческого лейкоцитарного антигена (human leukocyte antigens — HLA), потенциально влияющие на эффективность адаптивных иммунных ответов, связаны с восприимчивостью к герпесвирусной и арбовирусной инфекции.
Делеция части гена хемокинового рецептора-5 (C-C chemokine receptor type 5 — CCR5) нарушает транспортировку лимфоцитов в центральную нервную систему, что приводит к повышенной восприимчивости как к вирусу клещевого энцефалита, так и к вирусу Западного Нила.
Мутации или полиморфизмы в генах, кодирующих врожденные иммунные механизмы, в частности передачу сигналов TLR3 и интерферона, связаны с энцефалитом, вызванным HSV у детей, VZV-ассоциированным энцефалитом, а также энцефалитом, вызванным вирусом кори, вирусом японского энцефалита, энтеровирусом и вирусом гриппа A.
Клинические профили вирусных энцефалитов
В анамнезе при энцефалите следует учитывать сезонность, географическое положение, историю путешествий, контакт с животными, здоровье родственников, контакт с больными людьми и известные случаи энцефалита в этом районе.
Клиницист должен узнать о профессии пациента, его хобби, отдыхе, диете, употреблении наркотиков и состоянии здоровья (прививки, медицинские препараты, а также возможная иммуносупрессия из-за вируса иммунодефицита человека, лекарств или других факторов).
HSV-энцефалит характеризуется более выраженным плеоцитозом и более частыми очаговыми нарушениями при электроэнцефалограмме и магнитно-резонансной томографии (МРТ).
В обзоре случаев энцефалита у взрослых с очагами в височных долях на МРТ признаки, ассоциированные с HSV, по сравнению с другими причинами включали пожилой возраст, острые клинические проявления (у 88% пациентов с HSV-энцефалитом по сравнению с 64% пациентов с энцефалитом от других причин), лихорадку (80% против 49%), желудочно-кишечные симптомы (37% против 19%) и более низкую частоту атаксии (18% против 33%) и сыпи (2% против 15%). Большинство неврологических симптомов, включая нарушение сознания, спутанность сознания, афазию, галлюцинации и двигательные расстройства, не различались между типами энцефалита. При МРТ признаки кровоизлияния также не зависели от этиологического фактора (таблица).
Таблица. Профили энцефалита и их причины
| № | Профиль энцефалита (распространенность, %) |
Вирусная этиология | Невирусная этиология | Неинфекционная этиология |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Височная доля (53%) | HSV, VZV, энтеровирус, EBV (вирус Эпштейна — Барр), HHV-6 (вирус герпеса человека 6-го типа), вирус гриппа А и В | Туберкулезная, микоплазменная, прионная, грибковая инфекция, сифилис | Опухоль, васкулит, аутоиммунная патология, паранеопластический синдром |
| 2 | Мозжечок (25%) | EBV, энтеровирус, ротавирус, аденовирус, вирус гепатита С | Микоплазменная инфекция | Паранеопластический синдром, васкулит, аутоиммунная патология |
| 3 | Экстрапирамидные и двигательные расстройства при поражении таламуса и базальных ганглиев (13%) | Респираторные вирусы, EBV, WNV (вирус лихорадки Западного Нила), энтеровирусы, HSV, VZV, HHV-6 | Streptococcus pneumoniae, туберкулезная, микоплазменная, прионная инфекция | Аутоиммунная, паранеопластическая, метаболическая, токсическая, сосудистая этиология |
| 4 | Гидроцефалия (9%) | Энтеровирусы, вирус парагриппа, аденовирус | Туберкулезная, грибковая, бактериальная инфекция | Синус-тромбоз |
Диагностическая стратегия
Рутинное вирусологическое тестирование при остром энцефалите включает анализы полимеразной цепной реакции (ПЦР) для обнаружения ДНК-вирусов и ПЦР с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) для выявления РНК-вирусов в образце СМЖ.
Первоначальное тестирование включает тесты ПЦР и ОТ-ПЦР СМЖ для обнаружения HSV-1, HSV-2, VZV, энтеровирусов и у детей младше 3 лет — парэховирусов человека. Если эти первоначальные тесты не позволяют установить диагноз, могут быть проведены дополнительные исследования.
Тесты вторичного уровня часто включают в себя ПЦР СМЖ для выявления цитомегаловируса (cytomegalovirus — СМV), герпесвирусов человека 6-го и 7-го типа (HHV-6, 7), вируса Эпштейна — Барр (EBV) и ВИЧ. Серологическое тестирование СМЖ на наличие IgM может помочь диагностировать энцефалит, вызванный арбовирусами, VZV, EBV, вирусом кори, эпидемического паротита, краснухи, бешенства или другими причинами. Вирусная ПЦР или ОТ-ПЦР образцов из горла и носоглотки может помочь установить диагноз аденовирусной инфекции, гриппа или кори; анализ слюны — эпидемический паротит или бешенство; тестирование образцов кала — энтеровирусные инфекции. Рекомендуется использовать мультиплексную диагностическую панель, которая позволяет быстро обнаружить возбудителя менингита и энцефалита в образцах СМЖ, например HSV-1, HSV-2, VZV, энтеровирусы, СМV, HHV-6 и человеческий парэховирус. Арбовирусы не включены в панель несмотря на их клиническое значение. Доступные мультиплексные анализы имеют общую чувствительность от 86 до 100% и специфичность более 99,5%.
Секвенирование следующего поколения (next generation sequencing — NGS) — тест третьего уровня для выявления патогенных микроорганизмов в СМЖ или ткани головного мозга. Это непредвзятый метод, в котором нуклеиновую кислоту патогена извлекают из СМЖ или ткани мозга, очищают и секвенируют. Перспективность секвенирования следующего поколения была подтверждена идентификацией патогенных микроорганизмов в случаях энцефалита, вызванного лептоспирой, вирусом Кэш-Валли (Cache Valle), астровирусом, борнавирусом, парвовирусом, вирусом энцефалита Сент-Луиса, вирусом Повассан (Powassan) и вирусом гепатита E, а также из-за других инфекционных причин.
Терапевтическая тактика
Пациентам с энцефалитом часто требуется оксигенация, защита дыхательных путей, поддержка кровообращения и менеджмент гипертермии, аритмии сердца, вегетативной нестабильности. Терапия также необходима для прямого воздействия на церебральное воспаление — главным образом на отек мозга, повышение внутричерепного давления, очаговые или генерализованные судороги.
В лечебных протоколах Американского общества по инфекционным болезням (Infectious Diseases Society of America — IDSA) применение ацикловира для лечения при HSV-энцефалите классифицируется как рекомендация уровня A. Необходимо начать эмпирическую терапию ацикловиром у всех пациентов с подозрением на энцефалит.
Также предлагается ганцикловир или фоскарнет натрия для энцефалита, связанного с СМV, HHV-6, и ацикловир для энцефалита, связанного с VZV, но эти рекомендации основаны на доказательствах умеренного качества.
Применяется режим 21-дневной внутривенной терапии ацикловиром (10 мг/кг массы тела каждые 8 ч для пациентов с нормальной функцией почек). Ни более высокая доза ацикловира (15 мг/кг каждые 8 ч) у взрослых, ни длительная терапия валацикловиром (2 мг 3 раза в сутки в течение 90 дней) не улучшают исходы у взрослых. У детей (от 3 мес до 12 лет) с HSV-энцефалитом рекомендована более высокая доза ацикловира (20 мг/кг каждые 8 ч в течение 21 дня), поскольку это приводит к лучшим результатам и меньшему количеству рецидивов, чем более низкие дозы.
В руководствах IDSA применение глюкокортикостероидов у пациентов с энцефалитом, вызванным HSV, EBV и VZV, имеет низкую достоверность эффективности.
В рандомизированном контролируемом исследовании пероральный миноциклин (полусинтетический антибиотик группы тетрациклинов), который может ингибировать воспаление в нервной системе, значительно не снижал смертность и не улучшал исходы у пациентов с энцефалитом.
Неконтролируемые исследования продемонстрировали возможную пользу лечения с помощью альфа-интерферона при арбовирусных инфекциях, вызванных вирусом Западного Нила или вирусом энцефалита Сент-Луиса, но плацебо-контролируемое рандомизированное исследование с участием пациентов с японским энцефалитом не выявило влияния альфа-интерферона на результаты лечения.
Внутривенный иммуноглобулин также не влиял на результаты в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с японским энцефалитом, а также внутривенный иммуноглобулин, содержащий высокие титры вирусспецифических антител, не влиял на исходы у пациентов с энцефалитом Западного Нила.
Другой иммунотерапевтический подход, который показал многообещающие результаты на ранних стадиях клинических испытаний, включает адоптивную передачу гистосовместимых вирусспецифических Т-клеток иммуносупрессированным людям с аденовирусной, CMV, EBV-инфекцией, и в том числе с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией.
Профилактические мероприятия
Отсутствие методов лечения, доказавших свою эффективность для большинства нейротропных вирусных инфекций, привело к возобновлению акцента на профилактике. Эффективные вакцины теперь доступны для многих нейротропных вирусов, включая полиовирус, вирус бешенства, вирус кори, эпидемический паротит, вирус краснухи, вирусы гриппа, VZV и несколько нейротропных флавивирусов, таких как вирус японского энцефалита и вирус клещевого энцефалита.
Исследование влияния 5-летней кампании вакцинации в Непале на профилактику патологии, вызванной вирусом японского энцефалита, показало, что количество случаев заболевания сократилось на 78%. Универсальная программа вакцинации против вируса ветряной оспы для детей годовалого возраста в Германии в 2004 г. способствовала снижению на 60% неврологических осложнений, связанных с ветряной оспой.
Практические рекомендации
Вирусный энцефалит является причиной инвалидизации и смерти. Разрабатываются диагностические стратегии и технологии, позволяющие расширять список патогенов и дифференцировать вирусный энцефалит. Лечение остается в основном эмпирическим и, за исключением ацикловира при HSV-энцефалите, не подтверждается качественными данными клинических исследований. Необходимы новые методы лечения для предотвращения инфекции и подавления репликации вируса.
Предикторы плохого исхода включают наличие иммуносупрессии, оценку по шкале комы Глазго ≤8, ограниченную диффузию по МРТ, более чем 24-часовую задержку в начале терапии ацикловиром после поступления, необходимость лечения в отделении интенсивной терапии и возраст старше 65 лет.
Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- Tyler K.L. (2018) Acute Viral Encephalitis. N. Engl. J. Med., 379(6): 557–566. doi: 10.1056/NEJMra1708714.
Маргарита Марчук
