Комбінована антигіпертензивна терапія: критерії вибору препаратів

Ефективність контролю артеріальної гіпертензії у світі та в Україні

Проблема артеріальної гіпертензії (АГ) — одна з найактуальніших у медичній практиці. В загальносвітовому розрізі підвищений артеріальний тиск (АТ) є першою причиною смерті. На сьогодні відомо, що достатньо лише на 10 мм рт. ст. знизити рівень систолічного АТ, щоб достовірно знизити ризик розвитку серцево-судинних ускладнень, інсульту, серцевої недостатності та загальної смертності (рис. 1).

Рис. 1. Зниження АТ на 10 мм рт. ст. запобігає розвитку серцево-судинних ускладнень (метааналіз 123 досліджень, n=613 815) (Ettehad D. et al., 2016)

Але як лікарі впливають на цю ситуацію і чого взагалі в світі досягнуто з цього приводу? За результатами дослідження, опублікованими у 2011 р., наша країна, на жаль, на останньому місці у рейтингу ефективності контролю АТ: в Україні лише 16,5% пацієнтів, які лікуються, досягають цільового рівня АТ <140/90 мм рт. ст. (рис. 2). За даними епідеміологічних досліджень 2016 р., ситуація кардинально не поліпшилась: у середньому ефективний контроль АТ знаходиться на рівні 16%, у сільській місцевості — близько 9% (рис. 3).

Рис. 2. Якість контролю АТ в країнах Центральної та Східної Європи (дослідження BP-CARE) (Grassi G. et al., 2011)

Рис. 3. Якість контролю АТ в Україні (міські жителі, чоловіки) (Кваша Е.А. и соавт., 2016)

Який рівень АТ цільовий?

Останні рекомендації з лікування АГ Американської колегії кардіологів та Американської кардіологічної асоціації (American College of Cardiology/American Heart Association — ACC/AHA) дещо змінили уявлення про норми АТ, і сьогодні у США АГ діагностують при рівні АТ >130/80 мм рт. ст. (табл. 1). Змінилися і підходи до цільового рівня АТ: на сьогодні при ризику розвитку у пацієнта серцево-судинних захворювань 10% цільовим рівнем АТ у США визнано <130/80 мм рт. ст. (табл. 2).

В Україні лікарі зазвичай орієнтуються на Європейські рекомендації з лікування АГ, нову редакцію яких буде оприлюднено у червні 2018 р., і саме цільовий рівень і визначення норм АТ є основним питанням, відповідь на яке чекають від європейських експертів.

Загалом на сьогодні існує тенденція, щоб якомога ефективніше контролювати АТ з досягненням нижчого його рівня. Результати великих досліджень та метааналізів свідчать про те, що межа 130/80 мм рт. ст. є оптимальною між зниженням ризику серцево-судинних ускладнень та безпекою терапії.

Монотерапія чи комбінація препаратів: з чого починати лікування?

При цільовому рівні АТ <140/90 мм рт. ст. питання вибору моно- чи комбінованої терапії однозначно мало місце. Якщо ж прагнути знизити рівень АТ ще більше, слід застосовувати саме комбінації антигіпертензивних препаратів. Тактика антигіпертензивної терапії, згідно з вітчизняним клінічним протоколом 2012 р., представлена на рис. 4. У ній чітко визначено, що комбінована антигіпертензивна терапія має бути застосована у пацієнтів із АГ ≥2-го ступеня. Наприклад, при рівні АТ у пацієнта >160/100 мм рт. ст. про монотерапію мова йти не може. Те ж саме стосується пацієнтів високого/дуже високого ризику серцево-судинних ускладнень. Тобто монотерапія в принципі має місце за наявності в пацієнта м’якої АГ і низького/помірного ризику розвитку серцево-судинних ускладнень.

Рис. 4. Тактика антигіпертензивної терапії. Перехід з менш інтенсивного до більш інтенсивного режиму лікування в разі недосягнення цільового рівня АТ (Міністерство охорони здоров’я України, 2012)

Згідно з результатами досліджень за участю різних категорій хворих (суто АГ без супутніх захворювань, із супутнім цукровим діабетом (ЦД), супутньою хронічною хворобою нирок), можливості монотерапії досить обмежені. Тож монотерапія ефективна не більше ніж у 30% пацієнтів з АГ 1-го та 2-го ступеня і неефективна у пацієнтів з АГ 3-го ступеня. На рис. 5 бачимо, що в жодному дослідженні для того, щоб досягти цільового рівня АТ, не застосовували лише один препарат: для досягнення ефективного контролю АТ була потреба у ≥2 антигіпертензивних засобах.

Рис. 5. Обмежені можливості монотерапії при АГ (Copley J.B., Rosario R., 2005)

На рис. 6 представлена структура антигіпертензивної терапії, за результатами масштабного дослідження, проведеного в різних країнах (Бельгія, Німеччина, Швеція, Швейцарія, Греція, Італія, Іспанія, Туреччина, Канада, Колумбія, Мексика, Перу, Кувейт, Ліван, Катар, Саудівська Аравія, ОАЕ, Гонконг, Індонезія, Корея, Сингапур, Тайвань, Таїланд, В’єтнам, Австралія). В Україні, за даними аптечних продажів за 2016 р., монотерапія превалювала (68%).

Рис. 6. Структура антигіпертензивної терапії в світі (Thoenes M. et al., 2010)

Переваги комбінованої терапії

Комбінована антигіпертензивна терапія має низку переваг:

1. Кращий антигіпертензивний ефект. Застосування комбінації препаратів дозволяє отримати вищу ефективність, ніж при підвищенні дози одного препарату. Показано, що комбінація двох препаратів у 5 разів ефективніше знижує АТ порівняно з підвищенням дози одного засобу (Wald D.S. et al., 2009). До того ж при застосуванні комбінації призначають препарати у нижчих дозах, що асоціюється з більшою безпекою лікування. При збільшенні кількості компонентів ефект зниження АТ наростає. Саме це забезпечує зниження ризику серцево-судинних захворювань (Law M.R. et al., 2003).

2. Швидший ефект у досягненні цільового рівня АТ. Комбінована терапія зі старту лікування забезпечує швидший контроль АТ, ніж монотерапія (Gradman A.H. et al., 2013). Тож якщо йти шляхом додавання антигіпертензивних препаратів, однозначно збільшується період до досягнення цільового рівня АТ. Пацієнти, які приймали комбінацію антигіпертензивних препаратів з початку лікування, досягли цільового рівня АТ приблизно на 8% швидше. Це підтверджено в дослідженні ACCOMPLISH за участю 11 506 пацієнтів високого серцево-судинного ризику, в якому доведено, що стартова фіксована комбінація є запорукою високої ефективності лікування (Jamerson K. et al., 2008). У цьому дослідженні пацієнти, які вже приймали антигіпертензивну терапію (монотерапію чи вільні комбінації), досягали цільового рівня АТ у близько 37% випадків. Після переведення на фіксовану комбінацію двох антигіпертензивних препаратів ефект лікування підвищився майже вдвічі незалежно від застосовуваних у комбінації препаратів (72 та 73% при застосуванні комбінації інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) + діуретик та іАПФ + антагоніст кальцію (АК) відповідно).

3. Запобігання серцево-судинним ускладненням — найважливіша мета, оскільки всі заходи, вживані задля зниження АТ, направлені на зменшення ризику серцево-судинних ускладнень і продов­ження життя хворих. Важливо якомога раніше досягти цільового рівня АТ, що має прогностичні наслідки. За результатами дослідження VALUE, якщо пацієнти з АГ отримували лікування і досягнуто контролю АТ в 1-й місяць терапії, то кількість серцево-судинних ускладнень, а також ризик загальної смертності через 5 років в них достовірні менші, ніж у пацієнтів, які досягли цільового рівня АТ через 6 міс терапії (Weber M.A. et al., 2004). Тобто для того, щоб поліпшити прогноз пацієнта, необхідно досягти цільового рівня АТ протягом 1-го місяця.

Якій комбінації слід надати перевагу: вільній чи фіксованій?

Теоретично на сьогодні вже не стоїть питання, якій комбінації надати перевагу: вільній чи фіксованій. Доведено, що застосовувати фіксовані комбінації антигіпертензивних препаратів набагато ефективніше: це підвищує прихильність до лікування (Bangalore S. et al., 2007). Але на практиці дуже часто лікарі призначають пацієнтам один препарат вранці, другий — опівдні, третій — ввечері. Водночас ефективність антигіпертензивної терапії залежить не тільки від того, що лікар призначив пацієнту, а й від того, як хворий буде приймати призначені препарати. Результати дослідження за участю пацієнтів, які приймали вільні та фіксовані комбінації, показали абсолютно дзеркальний рівень прихильності: 55,1% — до фіксованої і лише 15,9% — до вільної комбінації (Levi M. et al., 2016). При застосуванні лише однієї таблетки вірогідність того, що пацієнт буде ретельно приймати антигіпертензивну терапію, суттєво підвищується — майже на 24% порівняно з вільними комбінаціями (Bangalore S. et al., 2007). Тож лише за рахунок застосування фіксованих комбінацій можливо реально збільшити кількість хворих, які досягли цільового рівня АТ.

Які препарати вибрати для оптимальної комбінації?

Існує п’ять класів антигіпертензивних препаратів 1-ї лінії. Говорячи про критерії вибору, необхідно зважати на субклінічне ураження органів-мішеней або супутні клінічні стани у кожного конкретного пацієнта. Як видно з табл. 3, переважно рекомендовано застосовувати іАПФ, БРА та АК. Наприклад АК і БРА найліпше сприяють регресу гіпертрофії лівого шлуночка, покращують прогноз пацієнтів, знижують ризик серцево-судинних ускладнень. На сьогодні основу лікування пацієнтів із АГ становлять саме препарати, які блокують ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС), і АК. У зв’язку з великою кількістю фіксованих комбінацій блокаторів РААС з діуретиками більш звичним для лікарів є призначення саме цих комбінацій. Але з урахуванням органопротекторних ефектів препаратами вибору повинні бути ніяк не діуретики, а саме АК і блокатори РААС.

Повертаючись до питання покращення прогнозу, зазначимо результати дослідження HOPE, в якому показано, що додавання до стандартного лікування іАПФ раміприлу реально поліпшує прогноз пацієнтів (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators et al., 2000). У дослідженні взяли участь 9297 пацієнтів високого ризику, які мали ЦД, серцево-судинні захворювання (АГ — у 47% хворих, тобто наявність АГ навіть не була обов’язкова). Тож іАПФ слід призначати й тоді, коли у пацієнта немає АГ, наприклад при ішемічній хворобі серця, — з метою покращення прогнозу, а не лише для зниження рівня АТ. Щодо первинної кінцевої точки в пацієнтів, які отримували раміприл, відносний ризик розвитку всіх серцево-судинних подій був на 22% нижчий (рис. 7).

Рис. 7. Запобігання серцево-судинним ускладненням при застосуванні раміприлу в дослідженні HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators et al., 2000)

Щодо питання призначення препаратів 1 чи 2 рази на добу (зокрема хвилювань про те, що, якщо не застосовувати препарати 2 рази на добу, то ефективність їх нічної дії буде невисока) в субдослідженні HOPE показано: ефективність препарату така сама при застосуванні раміприлу 1 раз на добу і тієї самої дози з розбивкою на 2-разовий прийом (Goyal D. et al., 2007).

У дослідженні EUROPA показано вплив іншого іАПФ — периндоприлу — на прогноз 12 218 осіб із ішемічною хворобою серця (Fox K.M., EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators, 2003). Препарат сприяв зниженню ризику нефатального ІМ, серцево-судинної смерті, впливав на прогноз і тривалість життя пацієнтів.

Тож в основі лікування АГ — іАПФ з доведеною ефективністю щодо прогнозу. На рис. 8 представлено комбінації, які мають синергічний вплив на рівень АТ і рекомендовані до застосування.

Рис. 8. Раціональні комбінації антигіпертензивних препаратів

Який другий препарат вибрати у комбінацію?

У дослідженні ASCOT показано прогностичні переваги комбінації іАПФ + АК: доведено набагато нижчий ризик серцево-судинної смерті, ниркової недостатності, інсульту, ЦД порівняно з атенололом і тіазидним діуретиком (Dahlöf B. et al., 2005) (рис. 9).

Рис. 9. Комбінація іАПФ + АК більш ефективна у зниженні серцево-судинного ризику, ніж блокатор β-адренорецепторів + діуретик (Dahlöf B. et al., 2005)

Що краще впливатиме на прогноз: комбінація іАПФ + амлодипін чи іАПФ + гідрохлоротіазид? На сьогодні, говорячи про вибір схеми терапії, маємо результати лише одного дослідження. Так, у порівняльному дослідженні ACCOMPLISH показано, що пацієнти, які приймали іАПФ + АК, мали на 20% нижчий ризик серцево-­судинних захворювань та серцево-судинної смертності, ніж ті, хто приймав іАПФ з діуретиками (Jamerson K. et al., 2008). Це не означає, що діуретики взагалі не потрібні. Їх призначення як одного з компонентів антигіпертензивної терапії доцільне за наявності у хворого набряків, об’ємзалежних механізмів формування АГ. Але в ситуації, коли діуретичний ефект не потрібний, основою лікування хворих із АГ все-ж таки є іАПФ і АК. При її застосуванні можемо бачити зниження рівня АТ за рахунок синергізму різного механізму дії застосовуваних препаратів (рис. 10).

Рис. 10. Комбінована терапія — вплив на різні механізми підвищення АТ

У дослідженні ATAR порівнювали ефективність застосування фіксованої комбінації раміприлу з амлодипіном з монотерапією амлодипіном (Miranda R.D. et al., 2008). Отримано досить виражений достовірний ефект комбінації щодо зниженні рівня АТ (рис. 11).

Рис. 11. Антигіпертензивна ефективність фіксованої комбінації раміприл + амлодипін (Miranda R.D. et al., 2008)

Переносимість терапії

Переносимість терапії — одна з дуже важливих умов поліпшення прихильності до лікування. Якщо препарат викликає у пацієнта будь-який дискомфорт — прихильність до його застосування буде вкрай низька. Поміж усіх іАПФ раміприл має найкращу переносимість. У великому відкритому дослідженні CARE побічні ефекти (переважно сухий кашель) відзначено лише у 3% пацієнтів. Тому сьогодні, вибираючи комбінацію антигіпертензивних препаратів, слід враховувати поліпшення не лише ефективності, але й переносимості. Так, при застосуванні комбінації раміприл + амлодипін відзначено нижчий ризик розвитку набряків гомілок за рахунок впливу раміприлу і навіть тенденцію до зменшення вираженості сухого кашлю, ніж при застосуванні монотерапії амлодипіном (Mancia G. et al., 2011).

Тобто в цілій низці досліджень, присвячених вивченню раміприлу із загальною участю понад 37 тис. пацієнтів з різною серцево-­судинною патологією доведено не лише його ефективність при АГ, запобігання серцево-судинним захворюванням, але й поліпшення прогнозу пацієнтів із серцевою недостатністю після ІМ, з діабетичною та недіабетичною нефропатією. Згідно з інструкцією для препарату, поміж інших представників класу іАПФ найширша кількість показань до застосування саме у раміприлу (табл. 4).

Чи потрібні потрійні комбінації і в яких випадках?

Близько ⅓ пацієнтів із АГ потребують застосування ≥3 антигіпертензивних препаратів. На сьогодні оптимальною потрійною комбінацією є комбінація блокатор РААС (тобто іАПФ або БРА) + тіазидний (гідрохлоротіазид) або тіазидоподібний (індапамід) діуретик + АК (комбінації, які представлені на сьогодні в Україні — це комбінації з амлодипіном).

Тож АГ — багатофакторне захворювання; стійке підвищення АТ викликають багато факторів. Тому вплив на різні механізми підвищення АТ більш ефективний для його зниження.

Список використаної літератури

• Кваша Е.А., Горбась И.М., Смирнова И.П., Срибная О.В. (2016) Артериальная гипертензия: 35-летняя динамика распространенности и эффективности ее контроля на популяционном уровне среди мужчин, проживающих в городе. Арт. гипертенз., 3(47): 18–23 (http://www.mif-ua.com/archive/article/43044).
• Міністерство охорони здоров’я України (2012) Уніфікований клінічний протокол первинної, екстреної та вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги «Артеріальна гіпертензія» (http://mtd.dec.gov.ua/images/dodatki/­384_2012/384_2012ykpmd_ag.pdf).
• Bangalore S., Kamalakkannan G., Parkar S., Messerli F.H. (2007) Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am. J. Med., 120(8): 713–719.
• Copley J.B., Rosario R. (2005) Hypertension: a review and rationale of treatment. Dis. Mon., 51(10–11): 548–614.
• Dahlöf B., Sever P.S., Poulter N.R. et al.; ASCOT Investigators (2005) Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 366(9489): 895–906.
• Ettehad D., Emdin C.A., Kiran A. et al. (2016) Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet, 387(10022): 957–967.
• Fox K.M., EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators (2003) Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet, 362(9386): 782–788.
• Goyal D., Chong A.Y., Watson R.L. et al. (2007) Assessment of single versus twice daily dosing of ramipril by ambulatory blood pressure monitoring in patients similar to those included in the HOPE study. J. Hum. Hypertens., 21(7): 525–530.
• Gradman A.H., Parisé H., Lefebvre P. et al. (2013) Initial combination therapy reduces the risk of cardiovascular events in hypertensive patients: a matched cohort study. Hypertension, 61(2): 309–318.
• Grassi G., Cifkova R., Laurent S. et al. (2011) Blood pressure control and cardiovascular risk profile in hypertensive patients from central and eastern European countries: results of the BP-CARE study. Eur. Heart J., 32(2): 218–225.
• Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators, Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. (2000) Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N. Engl. J. Med., 342(3): 145–153.
• Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al.; ACCOMPLISH Trial Investigators (2008) Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N. Engl. J. Med., 359(23): 2417–2428.
• Law M.R., Wald N.J., Morris J.K., Jordan R.E. (2003) Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ, 326(7404): 1427.
• Levi M., Pasqua A., Cricelli I. et al. (2016) Patient Adherence to Olmesartan/Amlodipine Combinations: Fixed Versus Extemporaneous Combinations. J. Manag. Care Spec. Pharm., 22(3): 255–262.
• Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. (2013) 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J., 34(28): 2159–2219.
• Mancia G., Parodi A., Merlino L., Corrao G. (2011) Heterogeneity in antihypertensive treatment discontinuation between drugs belonging to the same class. J. Hypertens., 29(5): 1012–1018.
• Miranda R.D., Mion D.Jr., Rocha J.C. et al. (2008) An 18-week, prospective, randomized, double-blind, multicenter study of amlodipine/ramipril combination versus amlodipine monotherapy in the treatment of hypertension: the assessment of combination therapy of amlodipine/ramipril (ATAR) study. Clin. Ther., 30(9): 1618–1628.
• Thoenes M., Neuberger H.R., Volpe M. et al. (2010) Antihypertensive drug therapy and blood pressure control in men and women: an international perspective. J. Hum. Hypertens., 24(5): 336–344.
• Wald D.S., Law M., Morris J.K. et al. (2009) Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am. J. Med., 122(3): 290–300.
• Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. et al. (2004) Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial. Lancet, 363(9426): 2049–2051.
• Whelton P.K., Carey R.M., Aronow W.S. et al. (2017) 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol., Nov. 7 [Epub. ahead of print].

Одержано 17.04.2018
Інформація для спеціалістів у сфері охорони здоров’я
1-01-КРД-МЕД-0418

Пройти тест