Синдром Марфана: історичний ракурс і сучасний погляд на етіологію, патогенез, діагностику, клініку та лікування

Вступ

Синдром Марфана (СМ) — захворювання сполучної тканини з ураженням скелетно-м’язової, серцево-судинної систем та очей, яке успадковується за ауто­сомно-домінантним типом. Незважаючи на те що СМ був описаний більше як 100 років тому, він і надалі залишається однією з актуальних проблем медицини з позиції етіології, патогенезу, морфогенезу, діагностики та лікування. У зв’язку з цим і досі переглядаються діагностичні критерії, класифікація СМ, вивчаються фенотипові прояви захворювання та ведуться пошуки нових методів лікування. В одного пацієнта із СМ може бути стільки проблем зі здоров’ям, скільки є спеціалістів у поліклініці.

Історична довідка

У 1896 р. французький педіатр Антуан Жан Марфан описав 5-річну дівчинку із надзвичайно тонкими і довгими кінцівками, контрактурами суглобів, кіфосколіозом і назвав цей синдром pattes d’araignee (пальці павука). Ця дівчинка могла мати арахнодактилію з контрактурами (синдром Білса), але ім’я Марфана було використано для позначення поєднання симптомів, пов’язаних із дефектами в гені фібриліну-1 (fibrillin-1 — FBN1). Пізніше терапевт Е.C. Achard (1902) назвав його арахнодактилією і доліхостеномелією (від грец. dolicos — довгі, stenos — тонкі, melis — кінцівки) (Лисиченко О.В., 1986). Існують інші назви, що нині становлять лише історичний інтерес: синдром Марфана — Ешера; акромакрія Пфаундлера; акродоліхія Бругшмеллера; доліхостеномелія; синдром Марфана — Ербе; гіперхондроплазія Мері та Бабоне; акрохондрогіперплазія Валентина; вроджена акромакрія з аміотонією Юнга; вроджена мезодермальна дистрофія Веве; дисмезектопія Лавал; доліхоморфія. Окрім цього, частина авторів вважає, що сучасне визначення синдрому Марфана не має жодного відношення до описаного Марфаном у 1896 р. (Лазовскис И.Р., 1981).

Ураження аорти як симптом СМ виявлено лише у 1943 р. L.E. Etter та L.P. Glover, а роль дилатації аорти в скороченні тривалості життя уточнено у 1972 р. J.L. Murdoch. У 1990 р. E.T. Холлістером описана роль фібриліну в патогенезі СМ, а також визначений локус цього захворювання у хромосомі 15q21.1. Доказ того, що мутації гена FBN1 можуть призвести до СМ, описані у 1991 р. Даєцом (цит. за: Frydman M., 2008).

Синдром Марфана — рідкісне захворювання з частотою виникнення 2–3 випадки на 10 тис. осіб (Барашнев Ю.И. и соавт., 1983). Більшість авторів описували поодинокі випадки захворювання. За даними О.В. Лисиченка (1986), найбільша кількість випадків описана у Марфана (1938) — 10, Грімальді (1964) — 15, Макк’юсика (1966) — 75 пробандів. Вітчизняні дослідники Кондрашин, Неудахін (1968) діагностували синдром Марфана у 17; Надарейшвілі, Паламарчук (1970) — у 11; Ласкова, Ласков (1970) — у 19; Гусева (1971) — у 30; Лисиченко (1971) — у 64; Уткін, Грушин (1972) — у 23; Гапузов (1973) — у 10; Сємячкіна (1975) — у 70 хворих.

Генетика

Генетичний характер СМ вперше помітив H. Weve, який описав родину з кількома хворими і таким чином довів аутосомно-домінантний тип успадкування (Лисиченко О.В., 1986). Результати подальших генетичних досліджень свідчать, що мутація в гені FBN1 виявляється не лише у пацієнтів із СМ, але й при інших подібних захворюваннях сполучної тканини, що об’єднані в групу фібрилінопатій І типу (Фищенко Я.В., 2006). Ген FBN1 розміщується на довгому плечі 15-ї хромосоми і картований в локусі 15q 21.1 (рисунок).

Рисунок

Структура 15-ї хромосоми людини

Приблизно у 75% випадків захворювання передається генетично і лише 25% викликаються спорадичними мутаціями. Варто зазначити, що СМ характеризується вираженою генетичною гетерогенністю. Сьогодні відомо близько 550 мутацій у різних родинах. Серед виражених мутацій в гені FBN1: 57% — міссенс-мутації, 18% — фреймшифт-мутації, 16% — спайс-сайт, 8% — нонсенс-мутації. Для класичної форми СМ характерна мутація в одному із доменів FBN1 (epidermal growth factor (EGF)-like domain), що відповідає за зв’язування кальцію з фібриліном. Патологічні зміни в тому самому локусі можуть викликати різні клінічні прояви — від стертої форми з ураженням однієї системи організму до класичної форми. Клінічна різноманітність СМ зумовлює втягнення мутацій, локалізованих в інших генах, наприклад в гені FBN2 або FBN3. Цей факт підтверджується тим, що у частини пацієнтів із клінічно вираженим СМ визначається нормальний метаболізм фібриліну, а при генетичному аналізі відсутня мутація в гені FBN1 (Ватутин Н.Т. и соавт., 2006; Фищенко Я.В., 2006).

Патоморфологія

Молекулярна основа захворювання полягає в порушенні синтезу одного з білків сполучної тканини — фібриліну, який надає їй еластичності та забезпечує скоротну здатність. Основні патоморфологічні зміни виявляються в сполучній тканині (мезодермі), що в минулому стало основою назви захворювання, яка нині не використовується (dystrophia mesodermalis congenita Marfan; dystrophia mesodermalis hypoplastica). Сполучна тканина має підвищену здатність до розтягнення і менш витривала до фізичних навантажень (Ватутин Н.Т. и соавт., 2006). Типовими є гістологічні зміни в середній оболонці судин еластичного типу, що проявляються руйнуванням еластичного каркасу з некрозом і фрагментацією еластичних волокон, порушенням направленості і розщепленням колагенових волокон, дистрофією гладком’язових клітин, накопиченням між волокнистими структурами мукополісахаридів із подальшим формуванням невеликих кист — ердгеймівський некроз (Смоленский В.С., 1964; Ватутин Н.Т. и соавт., 2006; Canadas V. et al., 2010).

Класифікація

Загальноприйнятої класифікації СМ не існує, однак деякі автори створювали її (табл. 1).

Таблиця 1. Класифікація СМ за: Лисиченко О.В., 1986

Таблиця 2. Діагностичні критерії СМ (Фіщенко В.Я., Фіщенко Я.В., 2007)

Діагностика

За критеріями «Ghent nosology» (De Pae­pe A. et al., 1996) СМ визначається за великими і малими клінічними ознаками в органах опорно-рухового апарату, серцево-судинної системи та органа зору, а також дихальної системи, шкіри, твердої мозкової оболонки. Для встановлення діагнозу СМ необхідна наявність по одному великому критерію в двох системах і одного малого — у третій (Фіщенко В.Я., Фіщенко Я.В., 2007), (табл. 2). Окрім діагностичних критеріїв, використовуються фенотипові діагностичні тести СМ, а саме: співвідношення кисть/зріст >11%; відношення розмах рук/зріст >1,05; довжина середнього пальця >10 см; відношення дов­жини верхнього сегмента тіла до нижнього <0,86; індекс Варги <1,5 (Леванюк В.Ф., Тидир А.А.,1983; Ватутин Н.Т. и соавт., 2006).

Клінічна картина

Для пацієнтів із вираженими проявами СМ характерні: доліхоцефалія; вузький лицевий череп; високий зріст; недостатня маса тіла; довгі кінцівки і павукоподібні пальці; високе піднебіння; кіфосколіоз; лійкоподібна грудна клітка, патологія серцево-судинної системи, а також ураження органа зору: ектопія кришталиків; мікросферофакія; плоска рогівка; міопія (Демин А.А. и соавт., 1985; Оспанова Л.С. и соавт., 1986).

Зміни скелету відзначають у ⅔ пацієнтів, хворих на СМ, і включають: високий зріст, астенічну тілобудову, доліхостеномелію, прогнатію, «готичне» піднебіння, деформацію груднини, арахнодактилію, сколіози, кіфосколіози, порушення функції суглобів, плоскостопість, дисфункцію висково-нижньощелепного суглоба (Дмитриев В.И. и соавт., 1981).

Найважчі зміни спостерігаються з боку серцево-судинної системи. Розрізняють три види серцево-судинних проявів при СМ: вроджені дефекти структури стінок судин еластичного типу, особливо в аорті та легеневій артерії; наслідки попередніх дефектів — аневризми і розриви аорти; різні вади розвитку в поєднанні із СМ, наприклад коарктація аорти, гіпоплазія аорти, незарощення артеріальної протоки (Смоленский В.С., 1964; Белоконь Н.А., Кубергер М.Б., 1987). Аневризма аорти при цій патології виникає з однаковою частотою у чоловіків і жінок віком 30–40 років, з переважним ураженням висхідної частини, має мішкоподібний вигляд, із характерним ураженням її гілок, а також ізольованими аневризмами артерій (Зербіно Д.Д., 2006). Оскільки судинна патологія при СМ є генералізованою, уражається еластична тканина всіх судин. Аневризми можуть виникати не лише в різних відділах аорти, але й у легеневій артерії, а також у сонних, променевих, ліктьових, стегнових та інших судинах організму (Богомолов Л.И. и соавт., 1982; Ватутин Н.Т. и соавт., 2006). Аневризма аорти при СМ небезпечна не лише можливістю розриву чи стенозом коронарних артерій, але й розвитком порушень мозкового кровообігу, що може призвести до інвалідності чи смерті пацієнтів із СМ (Кузьмінський А.П. та співавт., 2008).

Офтальмологічні прояви діагностують практично у всіх хворих на СМ незалежно від віку. Найчастіше це міопія різного ступеня, плоска рогівка, гіпоплазія райдужки та циліарного м’яза, ектопія кришталиків, зміни калібру судин сітківки, косоокість, дегенерація сітківки, відшарування сітківки, катаракта, глаукома (Cruysberg J.R., Pinckers A., 1995). Однак два останні критерії потребують подальшої перевірки для включення їх до категорії малих критеріїв (Викторова И.А., Нечаева Г.И., 2004). Плоска рогівка корелює з вивихом (підвивихом) кришталиків (Контридзе В.С., Кванталиани И.Г., 1980; Izquierdo N.J. et al., 1992; Sultan G. et al., 2002; Ольхова О.В., 2010; Mema V., Qafa N., 2010).

Диференційна діагностика

Оскільки для СМ найхарактерніше ураження скелетно-м’язової, серцево-судинної систем та органа зору, диференційну діагностику слід проводити із синдромами, для яких характерне ураження цих органів і систем: синдром Лойєс — Дітса, вроджена контрактурна арахнодактилія (синдром Білса), спадкова артроофтальмопатія (синдром Стіклера), синдром Клайнфельтера, гомоцистинурія, марфаноподібна розумова відсталість, синдром Елерса — Данло, ектопія кришталика Вейл­ля — Марчезані, аутосомно- домінантна ектопія кришталика, аутосомно-рецесивна ектопія кришталика з/без ектопії райдужки, синдром Марфана ІІ типу, пролапс мітрального клапана, сімейний пролапс мітрального клапана (МАSS-фенотип), Ердгейма кістозний медіальний некроз з розшаруванням висхідної аорти, сімейна аневризма аорти, двостулковий аортальний клапан з розшаруванням висхідної аорти (Лайбер Б., Ольбрих Г., 1974; Барашнев Ю.И. и соавт., 1983; Лисиченко О.В., 1986; Rangasetty U.C., Karnath B.M., 2006; Frydman M., 2008; Кадурина Т.И., Горбунова В.Н., 2009).

У 2004 р. T. Mizuguchi та співавтори повідомили, що причиною СМ може бути порушення обміну трансформуючого фактора росту бета (ТGFRB2 — transforming growth factor beta receptor 2). За даними B. Loeys та H. Dietz (2006) причиною аневризми аорти і марфаноїдного фенотипу є мутації в TGFRB1. Розшарування аорти характерне для обох синдромів (Марфана і Лойєс — Дітса), але при останньому ектопії кришталика є рідкісним симптомом, а в пацієнтів наявні збільшення віддалі між парними органами — гіпертелоризм (90%), вовча паща чи язичок (90%) і завитки артерій (84%).

Прогноз

Природний перебіг СМ небезпечний, оскільки ураження серця і судин у 50% випадків призводять до смерті за відсутності хірургічного лікування. Найбільш загрозливі прогресуюча дилатація кільця аортального клапана та розшарування аорти. Проте за останні 19 років госпітальна летальність при планових операціях в Національному інституті серцево-судинної хірургії ім. М.М. Амосова НАМН України становить 0% при кількості прооперованих 164 хворих. Своєчасна кардіохірургічна корекція серцево-судинних проявів та ускладнень СМ дозволила збільшити тривалість та покращити якість життя багатьох пацієнтів (Хорошковата О.В., 2010).

Лікування

Медикаментозне і хірургічне лікування сприяють продовженню життя пацієнтів до 60–70 років.

Медикаментозна терапія повинна проводитись як до, так і після операції. Метою лікування має бути суворий контроль артеріального тиску (систолічний тиск до 120 мм рт. ст., для пацієнтів із розшаруванням аорти — 110 мм рт. ст.). Найчастіше застосовують блокатори бета-адренорецепторів (бізопролол), які сповільнюють розвиток або прогресування розшарування аорти. Блокатори рецепторів ангіотензину II є потенційно корисними, оскільки вони призводять до TGF-beta-антагонізму. Сучасні клінічні випробування демонструють високу ефективність лозартану для профілактики розвитку аневризми аорти у пацієнтів із СМ (Baumgartner H. et al., 2010; Danyi P., Jovin I.S., 2010).

Нині існує три основні підходи до хірургічного лікування серцево-судинних ускладнень у пацієнтів із СМ:

1. Протезування висхідної аорти та аортального клапана з використанням кондуїту, що містить клапан (операція Bentall de Bono).

2. Окреме протезування аортального клапана та висхідної аорти у разі, якщо синуси Вальсальви не змінені, але спостерігаються виражені деструктивні зміни у стулках аортального клапана.

3. Виконання клапанзберігаючих операцій у разі інтактності аортального клапана чи помірно виражених морфологічних змін у ньому (Кравченко І.М. та співавт., 2007; David T.E., 2010).

Показання до хірургічного лікування серцево-судинних ускладнень СМ:

• максимальний діаметр висхідної аорти >50 мм;
• максимальний діаметр висхідної аорти >50 мм у хворих, родичі яких мали розшарування аорти в анамнезі, а також коли діаметр аорти прогресує на >2 мм/рік або при наявності аортальної чи мітральної недостатності, що потребують корекції;
• максимальний діаметр висхідної аорти >45–50 мм і є можливість виконання клапанзберігаючої операції;
• максимальний діаметр висхідної аорти >44 мм у період вагітності;
• прогресуюча дилатація висхідної аорти або діаметр інших відділів аорти >50 мм;
• прогресуюча мітральна недостатність з дилатацією лівого шлуночка з/без його дисфункції (Хорошковата О.В., 2010).

Література

• Барашнев Ю.И., Казанцева Л.З., Семячкина А.Н. и др. (1983) Дифференциальный диагноз болезни Марфана и некоторых сходных с ней синдромов (синдром Билса и Стиклера) у детей. Вопросы охраны материнства и детства, 4: 41–45.
• Белоконь Н.А., Кубергер М.Б. (1987) Болезни сердца и сосудов у детей. Руководство для врачей, Т. 2, Медицина, Москва, 480 с.
• Богомолов Л.И., Фисанович Т.И., Карлова Т.Ф. (1982) Поражение периферических артерий при синдроме Марфана. Клин. хирургия, 7: 66.
• Ватутин Н.Т., Склянная Е.В., Кетинг Е.В. (2006) Синдром Марфана. Кардиология, 1: 92–98.
• Викторова И.А., Нечаева Г.И. (2004) Синдром Марфана в практике терапевта и семейного врача: диагностика, тактика ведения, лечение, беременность и роды. Русский медицинский журнал (РМЖ), 2: 99–104.
• Демин А.А., Антонов О.С., Семенова Л.А. и др. (1985) Синдром Марфана: полиморфизм клинических проявлений. Терапевт. арх., 57(4): 133–135.
• Дмитриев В.И., Марченко А.М., Марин А.И. (1981) Особенности клиники синдрома Марфана в юношеском и зрелом возрасте. Врачеб. дело, 7: 78–80.
• Зербіно Д.Д. (2006) Патологія аорти: класифікація, хвороби і синдроми, проблеми етіології. Медицина транспорту України, 2: 6–14.
• Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. (2009) Дисплазия соединительной ткани. Руководство для врачей, Элби, Санкт-Петербург, 704 с.
• Контридзе В.С., Кванталиани И.Г. (1980) Три случая трансплантации склеры при синдроме Марфана. Вестн. офтальмологии, 4: 68–69.
• Кравченко І.М., Сітар Л.Л., Федонюк Л.Я., Захарова В.П. (2007) Аневризми висхідної аорти та аортальна недостатність при синдромі Марфана: проблеми хірургічного лікування та морфології. Клін. анатомія та операт. хірургія, 6(4): 58–61.
• Кузьмінський А.П., Малярська Н.В., Опалинський Ю.А. (2008) Гострі порушення мозкового кровообігу і синдром Марфана. Буковин. мед. вісн., 3: 123–125.
• Лазовскис И.Р. (1981) Справочник клинических симптомов и синдромов. Медицина, Москва, 512 с.
• Лайбер Б., Ольбрих Г. (1974) Клинические синдромы. Медицина, Москва, 477 с.
• Леванюк В.Ф., Тидир А.А. (1983) Диагностическая ценность индекса телосложения Варги при синдроме Марфана. Клин. медицина, 61(9): 131–134.
• Лисиченко О.В. (1986) Синдром Марфана. Наука, Новосибирск, 164 с.
• Ольхова О.В. (2010) Родинна форма синдрому Марфана: варіанти вад очей. Мистецтво лікування, 6 (72): 110–112.
• Оспанова Л.С., Вятчинин Н.Г., Турлубеков К.К. (1986) Синдром Марфана. Здравоохранение Казахстана, 10: 70–71.
• Смоленский В.С. (1964) Болезни аорты. Медицина, Москва, 283 с.
• Фищенко Я.В. (2006) Алгоритм диагностических проявлений синдрома Марфана. Травма, 7(4): 344–348.
• Фіщенко В.Я., Фіщенко Я.В. (2007) Семіотика синдрому Марфана. Укр. мед. альманах, 10(2): 172–175.
• Хорошковата О.В. (2010) Безпосередні та віддалені результати лікування серцево-судинних ускладнень у хворих на синдром Марфана. Автореф. … дис. канд. мед. наук. Київ, 21 с.
• Baumgartner H., Bonhoeffer P., De Groot N.M. et al. (2010) ESC Guidelines for the management of grown-up congenital heart disease (new version 2010): The Task Force on the Management of Grown-up Congenital Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J., Aug. 27 [Epub ahead of print] (eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2010/08/26/eurheartj.ehq249.long).
• Canadas V., Vilacosta I., Bruna I., Fuster V. (2010) Marfan syndrome. Part 1: pathophysiology and diagnosis. Nat. Rev. Cardiol., 7(5): 256–265.
• Cruysberg J.R., Pinckers A. (1995) Ectopia lentis et pupillae syndrome in three generations. Br. J. Ophthalmol., 79(2): 135–138.
• Danyi P., Jovin I.S. (2010) Is losartan the true panacea for aneurysm disease? CON. Cardiol. Clin., 28(2): 279–285.
• David T.E. (2010) Surgical treatment of ascending aorta and aortic root aneurysms. Prog. Cardiovasc. Dis., 52(5): 438–444.
• De Paepe A., Devereux R.B., Dietz H.C. et al. (1996) Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. Am. J. Med. Genet. 62(4): 417–426.
• Frydman M. (2008). The Marfan Syndrome. Isr. Med. Assoc. J., 10(3): 175–178.
• Izquierdo N.J., Traboulsi E.I., Enger C., Maumenee I.H. (1992) Glaucoma in the Marfan syndrome. Trans. Am. Ophthalmol. Soc., 90: 111–117.
• Mema V., Qafa N. (2010) Ocular complications of marfan syndrome. Report of two cases. Hyppokratia, 14(1): 45–47.
• Mizuguchi T., Collod-Beroud G., Akiyama T. et al. (2004) Heterozygous TGFBR2 mutations in Marfan syndrome. Nat. Genet., 36(8): 855–860.
• Rangasetty U.C., Karnath B.M. (2006) Clinical Sings of Marfan Syndrome. Hospital Physician, 4: 33–38.
• Sultan G., Baudouin C., Auzerie O. et al. (2002) Cornea in Marfan disease: Orbscan and in vivo confocal microscopy analysis. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 43(6): 1757–1764.

Адреса для листування:

Зербіно Дмитро Деонисович
79010, Львів, вул. Пекарська, 52
Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького, Інститут клінічної патології
E-mail: [email protected]