Потенциальные причины резистентности к антидепрессантам

Нарушения серотонинергической нейротрансмиссии давно признаны этиологическим базисом развития клинической депрессии. Наряду с этим в качестве первой линии терапии при указанном состоянии рассматривается применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Однако, по данным статистики, у 30% пациентов с установленным диагнозом большого депрессивного расстройства, наблюдается резистентность к применяемой терапии. Вопросы о том, способствуют ли изменения в функциональной активности серотонинергических нейронов развитию устойчивости к назначаемому лечению у этих пациентов, остаются неясными. Применение плюрипотентных стволовых клеток в клинических исследованиях во многом облегчает изучение специфических нейронных подтипов, что, в свою очередь, расширяет возможности исследования специфических фенотипов, характеризующих развитие резистентных к терапии форм клинической депрессии.

В новом исследовании учеными Лаборатории генетики Института биологических исследований Дж. Солка (Laboratory of Genetics, The Salk Institute for Biological Studies), США, описаны изменения в характере дифференциации нейронов у пациентов с резистентностью к терапии препаратами группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. По мнению авторов, результаты работы представляют исследовательский интерес и практическую значимость не только в понимании аспектов терапии при клинической депрессии, но и при других психических нарушениях, в том числе биполярном расстройстве и шизофрении, патогенез которых также во многом обусловлен нарушениями слаженности функционирования серотониновых систем головного мозга. Статья по материалам работы опубликована в издании «Molecular Psychiatry» 22 марта 2019 г.

Руководитель исследования, профессор Фред Х. Гейдж (Fred H. Gage) прокомментировал новые результаты так: «С каждым новым исследованием мы приближаемся к более полному пониманию сложностей функционирования нервных сетей, формирующих предпосылки развития множества психоневрологических заболеваний, включая большое депрессивное расстройство. Новые результаты наряду с ранее опубликованными данными не только расширяют представления об основных векторах терапии, но также потенциально обосновывают назначение серотонинергических антагонистов в качестве комплементарного лечения для отдельных пациентов с диагнозом клинической депрессии».

Поиск причин резистентности фармакотерапии

Изучение причин резистентности в терапии при депрессивных расстройствах было сопряжено с рядом сложностей, обусловленных, прежде всего, изучением более 300 тыс. нейронов, использующих нейротрансмиттер серотонин для функционирования нейросетей среди более чем 100 млрд нейронов головного мозга. Исследователи сосредоточили внимание на поиске возможности изучения особенностей функционирования серотонинергических нейронов in vitro. Так, в предыдущем исследовании было показано, что одной из вероятных причин устойчивости к терапии препаратами группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина может служить выраженная экспрессия отдельных рецепторов к серотонину (5-HT2A и 5-HT7), обусловливающая гиперактивность нейронов. В новой работе авторы сфокусировались на изучении иного ракурса нейрональной резистентности к антидепрессантам указанной группы. Целью работы стала оценка вероятных изменений биохимических особенностей, экспрессии генов и схем ответа на влияние серотонина в нейронах с резистентностью к данному нейромедиатору по сравнению с нервными клетками с неизмененной реактивностью, полученными от пациентов с подтвержденным диагнозом клинической депрессии.

Из числа пациентов (n=800) были отобраны те, которые в наилучшей степени отвечали на применяемую фармакотерапию, а также добровольцы с подтвержденным диагнозом клинической депрессии, проявляющие резистентность к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина. В ходе исследования была проведена биопсия образцов эпидермальных тканей с целью последующего перепрограммирования в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, а затем — в серотонинергические нейроны, что позволило изучать функциональную активность данных клеток in vitro. В частности, проведена оценка рецепторных мишеней серотонина, включая фермент, опосредующий секрецию серотонина, протеин-транспортер серотонина и энзим, принимающий участие в его расщеплении. Таким образом, в ходе работы авторы изучили биохимические особенности метаболизма серотонина. Согласно результатам исследования, не установлено различий на уровне биохимических нейрональных взаимодействий в параллельных группах наблюдения. Наряду с этим ученые наблюдали морфологическую разницу нейрональной дифференциации.

Так, нейроны пациентов, клиническое состояние которых не улучшалось в результате применения ими селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, отличались более длинными проекциями. Наряду с этим данные геномного анализа таких нейронов свидетельствовали о низком уровне экспрессии ключевых генов — протокадгеринов PCDHA6 и PCDHA8, участвующих в формировании нейронных сетей. Однако при блокировании функциональности серотонинергических нейронов в результате нокдауна генов наблюдалось формирование таких же необычных нейрональных проекций. Анализируя наблюдаемые результаты, авторы пришли к заключению о том, что такие аномальные особенности могут служить основой нейрональной гиперактивности в некоторых областях мозга и недостаточной функциональности — в других областях, нарушая взаимосвязи внутри серотонинергической сети и, вероятно, объясняя резистентность к применению селективных ингибиторов обратного захвата серотонина у отдельных пациентов с клинической депрессией.

Выводы и перспективы исследования

Резюмируя итоги, Ф.Х. Гейдж подчеркнул, что результаты нового исследования, ставшего продолжением предыдущего научного проекта, расширяют понимание патогенетических механизмов развития депрессивных расстройств и способствуют поиску новых способов терапии при указанных состояниях. Следующим шагом авторы видят изучение особенностей экспрессии генов протокадгедрина для уточнения тонких аспектов генетических предпосылок формирования резистентности к терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина.

Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.

Salk Institute (2019) When neurons are out of shape, antidepressants may not work:Altered neuron growth and gene expression may be related to why some depressed individuals do not respond to SSRIs. ScienceDaily, Mar. 22.
Vadodaria K.C., Ji Y., Skime M. et al. (2019) Altered serotonergic circuitry in SSRI-resistant major depressive disorder patient-derived neurons. Mol. Psychiatry, Mar. 22. DOI: 10.1038/s41380-019-0377-5.

Наталья Савельева-Кулик