В зависимости от поражения конкретной системы, органа и/или ткани различают около восьмидесяти различных аутоиммунных заболеваний. Эти состояния носят гетерогенный характер и варьируют от умеренных до опасных для жизни. Аутоиммунные заболевания могут развиться в любой период жизни, но некоторые из них возникают с возрастом и имеют гендерный уклон. Присутствие антител к собственным белковым молекулам, ДНК и РНК, является отличительной чертой этих патологических состояний.
В мае 2017 г. «Журнал клинической медицины» в разделе «Патология» («Clinical Medicine Insights: Pathology») опубликовал анализ аутоиммунного патогенеза на молекулярном уровне. Автор выделил основные механизмы образования аутоантигенов, запускающие выработку аутоантител и результирующие в аутоиммунные заболевания:
1. Соматические гипермутации молекул ДНК, которые приводят к образованию аутоантител. Появление низкоаффинных аутоантител, описанное также у здоровых людей, может быть необходимо для выживания Т- и В-лимфоцитов периферической иммунной системы. Структурно измененные молекулы ДНК распознаются Т-клетками как чужеродные, что приводит к инициации аутоантител. Такое аутоиммунное заболевания еще больше усиливается из-за стимуляции иммунного ответа самими Т-клетками.
2. Воздействие ДНК-повреждающих агентов, таких как химические вещества, ультрафиолетовое излучение и свободные радикалы.
3. Изменения молекул РНК, не зависящие от мутаций ДНК. РНК-опосредованные генные изменения обусловлены воздействием фермента аденозиндезаминазы, приводищим к мутациям аденозина к гуанозину. Активация интерферона I типа с индукцией аденозиндезаминазы случайным образом трансформирует аденозины, которые обычно не редактируются конститутивно экспрессирующими ферментами, производя новые мутации. Фермент аденозиндезаминаза активируется во время инфекции и редактирует молекулы двухполосных РНК. Активный фермент аденозиндезаминаза изменяет аденозины гетерогенно. Конечным результатом становится появление измененных молекул собственной РНК и белков, что провоцирует выработку аутоантител.
4. Помимо мутационного воздействия аденозиндезаминазы, в траскриптоме человека идентифицировали полипептид, катализирующий цитозин-урацил мутации (APOBEC). Мутации транскриптома цитозин-урацил и гуанозин-аденозин, индуцированные неизвестными факторами, включают: аминирование урацила; базовую модификацию, которая имитирует иную основу во время обратной транскрипции; трансгликозилирование; нуклеотидный обмен.
5. Процесс цитруллинирования, подразумевающий преобразование аденозина в цитруллин с помощью фермента пептидиларгининдеиминазы. Аутоантитела к этому ферменту играют основную роль в патогенезе ревматоидного артрита.
6. У пациентов с большинством аутоиммунных заболеваний отмечают повышенный уровень сывороточного интерферона I типа и иммунных комплексов, содержащих нуклеиновые кислоты. Долгосрочная терапия интерфероном I типа увеличивает появление аутоантител, а у пациентов с аутоиммунными заболеваниями вызывает обострение состояния.
Автор предлагает рассматривать механизмы аутоиммунных заболеваний в аналогии с атакой иммунной системы раковых клеток. Сколь опасными будут последствия этих реакций, зависит от многих условий: системы, ткани и/или органа, вовлеченых в эти процессы; фактора, модифицирующего иммунный ответ, который аналогичен наличию большинства безвредных соматических мутаций у человека; генома; возникновения редких мутаций в генах, индуцирующих патогенез рака.
Эта концепция оправдана наличием аутоантител или иммунных комплексов у здоровых людей. Патогенное воздействие аутоантител зависит от их аффинности к нормальным, неизмененным молекулам и доступности последних. Характер соматических мутаций может обусловливать специфичность и интенсивность реакции аутоантител. Таким образом, наличие аутоантител у здоровых людей свидетельствует об их низкой аутоиммуногенности. Лучшим примером такого явления служит наличие аутоантител против Fc-части иммуноглобулина G (ревматоидного фактора) у вполне здоровых людей.
Состояние, стадия, характер и интенсивность заболевания вносят решающий вклад в специфику выработки аутоантител, которая при аутоиммунном заболевании имеет гетерогенный характер и весьма вариабельна среди пациентов. Исследования показывают, что изменения генов и их производных вызывают аутоиммунный ответ, но в конечном итоге все зависит от роли пораженной молекулы в клеточном процессе.
В нескольких исследованиях продемонстрирована убедительная связь между вирусной инфекцией и индукцией или интенсификацией аутоиммунного заболевания. Лучшим примером являются вирусная инфекция Coxsackie и развитие сахарного диабета в результате перекрестного реагирования аутоантител, изначально выработанных против структурных белков вирусных частиц. Антитела к поверхностным белкам этого же вируса не выявляют аутоиммунных свойств.
Проведенный автором анализ позволяет заключить, что процесс аутоиммунитета не является патологическим, а скорее необходимым иммунной системе для контроля и распознания изменений структурных белков.
- Laxminarayana D. (2017) Is tolerance broken in autoimmunity? Clinical Medicine Insights: Pathology, May, 16 (http://insights.sagepub.com/is-tolerance-broken-in-autoimmunity-article-a6338).
Александр Гузий
