Вірусні гепатити у дітей: сучасні досягнення діагностики, лікування і профілактики

Як зазначив у привітальному слові до учасників конференції гідний послідовник справи академіка О.М. Лук’янової президент Асоціації педіатрів України, член Європейської асоціації педіатрів та Американської академії педіатрів академік Юрій Антипкін, колектив очолюваного ним ІПАГ НАМН України звернувся до НАМН України з ініціативою про присвоєння установі імені академіка О.М. Лук’янової. Він також подякував президії НАМН України за підтримку у створенні на базі ІПАГ НАМН України Центру дитячої гепатології та відзначив плідну взаємодію спеціалістів Інституту з ДУ «Національний інститут хірургії та трансплантології імені О.О. Шалімова НАМН України» в галузі дитячої гепатології.

У своїй привітальній промові президент НАМН України, академік Віталій Цимбалюк, висловивши глибоку пошану академіку О.М. Лук’яновій, підтримав почин співробітників ІПАГ НАМН України. Він висловив надію, що конференція допоможе практичним лікарям у вирішенні складних питань сучасної гепатології та стане корисною для їх маленьких пацієнтів.

Матір’ю віт­чизняної педіатрії назвав академіка О.М. Лук’я­нову у своєму виступі член-кореспондент НАМН України, професор Олександр Волосовець. Він відзначив основ­ні здобутки цієї прославленої вченої в галузі педіатрії та дитячої гастроентерології, а також нагадав про те, що О.М. Лук’янова гідно представляла Україну в Генеральній Асамблеї ООН. О. Волосовець підтримав надання ІПАГ НАМН України імені його видатної засновниці, висловив подяку організаторам конференції за розроблення змістовної програми, крім того, він запросив присутніх на чергові щорічні «Сидельниковські читання», що відбудуться в Полтаві у вересні нинішнього року.

На початку першого пленарного засідання, відкриваючи симпозіум «Хронічні вірусні гепатити у дітей», від групи авторів виступив асистент кафедри дитячих інфекційних хвороб НМУ імені О.О. Богомольця Олександр Воронов із доповіддю «Противірусний супровід хіміотерапії у пацієнтів з онкогематологічними захворюваннями та вірусним гепатитом В». Відзначивши, що, за даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, вірогідність розвитку хронічної інфекції залежить від віку інфікування людини, а хронічні вірусні гепатити виникають у 80–90% інфікованих дітей грудного віку та у менше половини дітей, інфікованих вірусом гепатиту в віці до 6 років, спікер висвітлив причини значної поширеності вірусних гепатитів у дітей з онкогематологічними захворюваннями (ОГЗ), серед яких:

• висока частота парентеральних втручань і масивне трансфузійне навантаження;
• стан глибокої імуносупресії, пов’язаний із хіміотерапією;
• токсичне (медикаментозне) ураження печінки під час поліхіміотерапії.

Характеризуючи особливості перебігу цієї патології, О. Воронов звернув увагу на пізнє розпізнавання гепатиту у зв’язку з його частим безсимптомним перебігом, низьким рівнем трансаміназ та від’ємними маркерами, отриманими за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА), а також первинно-хронічний перебіг гепатиту в 95% випадків, спричинений вираженою імуносупресією на тлі високої віремії. Це зумовлює складність диференційної діагностики уражень печінки у пацієнтів із ОГЗ, яку проводять, перш за все, між наслідками токсичного впливу хіміопрепаратів та гепатитом, викликаним реактивацією вірусної інфекції (HBV, HCV, CMV, віруси герпесу). Доповідач наголосив, що сучасні зарубіжні протоколи лікування реактивації інфекції у хворих, які проходять хіміотерапію, містять лише рекомендації щодо профілактики Pneumocystis carinii, тому дослідниками дитячих інфекційних хвороб НМУ імені О.О. Богомольця розроблено три різні схеми лікування HBV-інфекції у дітей з ОГЗ, серед яких найефективнішою виявилася комбінація ламівудину в дозі 3 мг/кг маси тіла на добу та інтерферону-альфа (IFN-α) в дозі 5 млн ОД/м² поверхні тіла у короткому курсі (до 1 міс) з відміною IFN-α та продовженням прийому ламівудину. Доповідач зауважив, що згідно з міжнародними рекомендаціями, разом з інтерферонами можливе додаткове застосування ентекавіру в дозі 0,15 мг/кг/добу.

Коментуючи висновки, представлені в доповіді, один з її спів­авторів завідувач кафедри дитячих інфекційних хвороб НМУ імені О.О. Богомольця, професор Сергій Крамарьов пояснив, що в Україні офіційно зареєстровано всі препарати, застосовувані в дослідженні, в тому числі й ентекавір. За його словами, включення цих препаратів у вітчизняні схеми лікування HBV-інфекції у дітей з ОГЗ (з дотриманням відповідних дитячих доз) стало можливим завдяки затвердженню Мін’юстом наказу МОЗ України від 29.12.2016 р. № 1422, який дозволяє застосування зарубіжних медичних протоколів, що відповідають принципам доказової медицини.

Завідувач відділення дитячої гепатології ІПАГ НАМН України, завідувач кафедри педіатрії № 1 НМУ імені О.О. Богомольця, професор Валентина Березенко на початку свого виступу подякувала всім присутнім за увагу, приділену конференції, та адресувала теплі слова вдячності своєму вчителю — О.М. Лук’яновій. Далі доповідач детально висвітила можливості сучасної противірусної терапії хронічного вірусного гепатиту С (ВГС). Актуальність теми зумовлена значною поширеністю HCV-інфекції, на яку в Україні інфіковано до 3% населення (в розвинутих країнах Європи та США — 0,2–0,4%), частотою її хронічних форм (50–60% інфікованих) та можливими наслідками, такими як прогресування фіброзу до стадії цирозу печінки (у 4–6% дітей з ВГС) або розвиток гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК). Обнадійливим видається те, що, за словами спікера, у дітей частота спонтанної елімінації HCV є порівняно високою і становить 25–40% в перші 2 роки життя — чим дитина менша за віком, тим вища вірогідність самостійного зникнення вірусу. Крім того, у дітей значно повільніше, ніж у дорослих, розвивається фіброз печінки (протягом 9 років — у 1,8% дітей та у 20% дорослих), але цей процес прискорюється за наявності тяжкої коморбідної патології — при онкологічних захворюваннях, вроджених анеміях, коінфекціях, токсичних ураженнях печінки. Фібротичні зміни частіше виникають у хлопчиків, за наявності 1-го генотипу вірусу, при високому вірусному навантаженні, при ожирінні.

Головна мета лікування — досягнення елімінації HCV з крові пацієнта, підкреслила доповідач, яке дозволяє запобігти прогресуванню хронічного гепатиту, розвитку цирозу печінки та ГЦК, сприяє усуненню позапечінкових проявів інфекції. В. Березенко ознайомила слухачів з основними положеннями Уніфікованого клінічного протоколу «Вірусний гепатит С у дітей», затвердженого наказом МОЗ України від 18.07.2016 р. № 729, який враховує міжнародний досвід доказової медицини, зокрема клінічні настанови NASPGHAN (North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition). Згідно з цим протоколом, основною схемою противірусної терапії хронічного ВГС у дітей на сьогодні в Україні є комбінація пегільованого інтерферону (Пег-ІФН) з рибавірином. У нашій країні застосовують Пег-ІФН-α-2a — з 5 років та Пег-ІФН-α-2b — з 3-річного віку, тривалість лікування залежить від генотипу вірусу HCV і становить для генотипів 1-го і 4-го — 48 тиж, для генотипів 2-го і 3-го — 24 тиж. Доповідач наголосила, що при призначенні противірусної терапії необхідно, перш за все, враховувати те, наскільки нешкідливою вона може бути для дитячого організму. Її застосування показане за таких умов:

• наявність маркерів реплікації вірусу (РНК вірусу гепатиту С);
• вік ≥3 років;
• постійне підвищення рівня амінотрансфераз у сироватці крові;
• у хворих з 1-м генотипом — виражений фіброз (≥F2 за METAVIR) та наявність некрозапальних змін у тканині печінки незалежно від активності трансаміназ;
• у хворих з 2-м або 3-м генотипом — незалежно від рівня аланінамінотрансферази (АлАТ).

Спікер поінформувала слухачів про передбачені протоколом «Вірусний гепатит С у дітей» базові обстеження, які потрібно проводити перед початком противірусної терапії, зауваживши, що, крім того, бажано визначати поліморфізм гена IL-28, та уточнила протипоказання для призначення Пег-ІФН-α. За її словами, для моніторингу ефективності за наявності можливості слід оцінювати вірусологічну відповідь за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) у режимі реального часу з нижнім порогом визначення 10–20 МО/мл, і якщо через 12 тиж від початку лікування HCV RNA <2 log — терапію потрібно відміняти. Корекція дози противірусних препаратів, лікувальна тактика при неефективності терапії та принципи моніторингу дітей, які досягли стійкої вірусологічної відповіді, також визначаються за Уніфікованим протоколом. У квітні 2017 р., як зазначила доповідач, FDA дозволило дітям віком від 12 років застосування препаратів прямої противірусної дії: софосбувіру та комбінації ледіспасвір (90 мг) + софосбувір (400 мг) (для хворих з масою тіла >35 кг). Спікер навела особливі випадки протипоказань до лікування ВГС, серед яких:

• Діти віком молодше 3 років (ризик розвитку спастичної диплегії).
• Пацієнти із психіатричними захворюваннями.
• Діти-наркомани.
• Діти з коінфекцією ВІЛ та вірусний гепатит В (ВГВ).
• Пацієнти з гемолітичними захворюваннями, яким проводили багаторазове переливання крові.
• Пацієнти після трансплантації (нирки, печінка).
• Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі (ниркова недостатність).
• Хворі на цироз печінки.

Пацієнти, які мають навіть компенсовану стадію цирозу — клас А (за шкалою Чайлда — Пью), підкреслила В. Березенко, повинні лікуватися лише у спеціалізованих відділеннях, а всі діти з наявністю ВГС мають змогу пройти безкоштовне обстеження та лікування в Центрі дитячої гепатології ІПАГ НАМН України (м. Київ). Підбиваючи підсумки доповіді, спікер ще раз наголосила, що комбінація Пег-ІФН + рибавірин — безальтернативна схема лікування ВГС, а у разі її неефективності дітям віком від 12 років за умови наявності інформованої згоди батьків та відповідного рішення етичного комітету медичного закладу можна призначати препарати прямої противірусної дії.

Продовжила тему діагностики та лікування хронічних вірусних гепатитів у дітей з ОГЗ завідувач кафедри дитячих інфекційних хвороб Вінницького національного медичного університету імені М.І. Пирогова, професор Ірина Незгода. Розкриваючи питання зростаючої поширеності цієї патології, особливу увагу оратор звернула на високий ризик інфікування гепатитами внаслідок переливання зараженої донорської крові та визнала доцільним обов’язкове обстеження донорів за допомогою ПЛР, оскільки реакція ІФА менш чутлива для діагностики вірусних гепатитів. Крім того, доповідач зазначила, що у більшості випадків гепатити В та С у дітей з ОГЗ мають первинно-хронічний перебіг, і лише у 2,4% випадків проявляються симптомами гострого захворювання, а в незначної кількості пацієнтів із гепатитом С можлива самоелімінація вірусу під впливом масивної променевої терапії. Спікер поділилася власним досвідом вивчення особливостей клінічного перебігу та удосконалення лікування цієї патології, надавши позитивну оцінку ефективності застосування препарату альфа-ліпоєвої кислоти у складі симптоматичної терапії хронічних вірусних гепатитів на тлі ОГЗ.

Актуальність теми, вибраної професором В. Березенко для наступної доповіді, присвяченої проблемі лікування дітей з хронічним ВГВ, зумовлена зростаючою поширеністю та високою смертністю, пов’язаною з HBV-інфекцію — в усьому світі лише за останні два десятиріччя смертність виросла на 33%. Як підкреслила доповідач, у дітей, інфікованих у ранньому віці, ризик передчасної смерті від цирозу печінки та ГЦК підвищується на 25 %. Зі збільшенням віку дитини знижується ризик хронізації HBV-інфекції (максимальний на першому році життя) та частіше виникають симптоми гепатиту В: при інфікуванні в перинатальний період їх відзначають у 1%, у віці 2–6 років — у 10%, а у дітей старше 7 років — у 40 %. Для визначення тактики лікування важливим є встановлення фази хронічної інфекції за наявністю імунологічних маркерів, рівнем вірусного навантаження та рівнем АлАТ. Спікер додала, що згідно з останніми рекомендаціями Європейської асоціації з вивчення захворювань печінки (EASL, 2017), виділяють п’ять, не обов’язково послідовних, фаз хронічної інфекції:

• імунотолерантна: HBs Ag (+), HBe Ag (+), anti-HBeAg (–), значне підвищення ДНК, нормальний рівень (N) АлАТ;
• імуноактивна: HBs Ag (+), HBe Ag (+), anti-HBeAg (–), помірне підвищення ДНК, незначне підвищення АлАТ;
• імунного контролю: HBs Ag (+), HBe Ag (–), anti-HBeAg (+), HBsAg <1000, DNA <2000, N АлАТ;
• уникнення імунної відповіді: HBs Ag (+), HBe Ag (–), anti-HBeAg (+/–), помірне підвищення ДНК, незначне підвищення АлАТ;
• HBs Ag-негативна (прихована): HBs Ag (–), anti-HBc (+), anti-HBs (+/–), ДНК (–), сcc ДНК (covalently closed circular DNA) в гепатоцитах, N АлАТ.

Лікуванню підлягають діти в імуноактивній фазі та у фазі уникнення імунної відповіді. Перебіг хронічного ВГВ у дітей залежить від клінічної форми захворювання — HBeAg-позитивна чи HBeAg-негативна, а до її особливостей спікер віднесла: тривалий (до 10–30 років) перебіг імунотолерантної фази у перинатально інфікованих дітей із формуванням цирозу печінки у 1,7–4,5%; можливість самоелімінації HBV; сероконверсія HBe Ag з формуванням у 60–95% пацієнтів неактивного носійства без прогресування гепатиту; підвищення ризику виникнення ГЦК у хлопчиків та у дітей із сімейним анамнезом ГЦК; більш активне прогресування HBeAg-негативного гепатиту (виявляють у 10% дітей) з підвищенням захворюваності на ГЦК.

Метою противірусної терапії хронічного ВГВ, яку необхідно призначати з урахуванням усіх факторів, здатних максимально підвищити її ефективність, є не знищення вірусу, а покращення якості життя пацієнтів і запобігання розвитку ускладнень — цирозу печінки та ГЦК, наголосила В. Березенко. Серед основних факторів, що впливають на вирішення питання про початок терапії та оцінку її ефективності, спікер особливо відзначила наявність фіброзу печінки ≥F2 за шкалою METAVIR (незалежно від рівнів АлАТ, ДНК HBV та наявності HBeAg), перевищення рівня АлАТ верхньої межі норми протягом 6 міс для HBeAg-позитивних пацієнтів та протягом 12 міс  —у HBeAg-негативних пацієнтів із рівнем ДНК HBV >2000 МО/мл. Не рекомендується призначати лікування пацієнтам в імунотолерантній фазі, а також за відсутності клінічних ознак цирозу та прогресуючого фіброзу (незалежно від наявності HBeAg) при стійких нормальних значеннях АлАТ та рівня ДНК HBV <2000 МО/мл. Як зауважила доповідач, згідно з рекомендаціями EASL (2017), більшість дітей з ВГВ не потребують лікування, оскільки у них відзначають м’який перебіг захворювання, а у дітей і підлітків, які відповідають критеріям терапії, для лікування можна застосовувати ентекавір, тенофовір дизопроксил фумарат (TDF), тенофовір алафенамід (TAF) та Пег-ІФН-α. Спікер зазначила, що FDA у 2016 р. ліцензувало альфа-інтерферони до застосування у педіатричній практиці як препаратів першої лінії лікування хронічного ВГВ, а для другої лінії — нуклеозидні аналоги (ламівудин, адефовір дипівоксил, ентекавір, TDF), тоді як в Україні для лікування хронічного ВГВ у дітей віком старше 12 міс офіційно зареєстровано лише ІФН-α. Прокоментувавши основні положення клінічного протоколу лікування хронічного ВГВ відповідно до наказу МОЗ України від 21.06.2016 р. № 613 «Вірусний гепатит В у дітей», В. Березенко підсумувала:

• противірусну терапію у дітей можна проводити дозволеними у світі препаратами для лікування зазначеного контингенту хворих лише за умови наявності показань для її призначення;
• першою лінією лікування за відсутності протипоказань має бути інтерферонотерапія (призначення Пег-ІФН-α можливе лише в особливих випадках за дозволом етичного комітету);
• призначення нуклеозидних аналогів (ентекавір, тенофовір) можливе за умови наявності інформованої згоди батьків та рішення локального етичного комітету;
• дітей, яким не проводять противірусної терапії, необхідно моніторувати відповідно до рекомендацій протоколу, вони є кандидатами для проведення пункційної біопсії печінки.

Вітчизняні науковці знаходяться в авангарді світової медицини — це ще раз підтвердила своїм виступом завідувач кафедри дитячих інфекційних хвороб та дитячої імунології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика професор Алла Волоха, яка присвятила свою доповідь особливостям епідеміології, клінічного перебігу та лікування коінфекції ВІЛ/ВГС у дітей. За її словами, в Україні на сьогодні під спостереженням медиків перебувають понад 120 дітей з поєднанням цих хронічних вірусних захворювань із субклінічним перебігом, що становить 8% усіх хворих на ВІЛ дітей, тоді як у країнах Північної Європи цей показник не перевищує 1%, у США — 3,1%, а в Ефіопії — 5,5%. Спікер навела дані міжнародного когортного дослідження EPPICC (European Pregnancy and Paediatric HIV Cohort Collaboration), у проведенні якого брала особисту участь, із залученням 67 українських дітей до загальної Європейської педіатричної когорти з 229 дітей та людей молодого віку (<24 років) із коінфекцією ВІЛ/ВГС. Виявлено, що в більшості випадків (68%) передача вірусів відбувається вертикальним шляхом від матері до дитини, у 18% обстежених виникнення інфекції пов’язане зі споживанням ін’єкційних наркотиків, у 7% — з ятрогенним втручанням. Серед особливостей перебігу ВГС на тлі ВІЛ у дітей доповідач виокремила прискорення прогресування ураження печінки (особливо за умови зменшення кількості CD4 Т-лімфоцитів) із розвитком у більш ранньому віці цирозу печінки та ГЦК, а також підвищення ризику перинатальної трансмісії ВГС — встановлено, що цироз печінки протягом 10–15 років виникає у 2,6–6,5% осіб, які не мають ВІЛ, та у 15–25% осіб із ВІЛ/ВГС. У свою чергу, інфікування ВГС сприяє прогресуванню ВІЛ-інфекції, підвищує ризик гепатотоксичності та порушує відновлення імунної системи після проведення антиретровірусної терапії — поєднання у пацієнтів ВГС та ВІЛ-інфекції супроводжувалося більш повільним відновленням кількості CD4 Т-лімфоцитів порівняно з дітьми з моноінфекцією ВІЛ. За даними EPPICC, які узагальнила А. Волоха, загалом в Європі лікування ВГС отримали лише 25% пацієнтів з коінфекцією ВІЛ/ВГС, терапія була успішною лише у 50% ВІЛ/ВГС-коінфікованої молоді, а стійка вірусологічна відповідь при коінфекції була істотно нижчою, ніж у дітей з ВГС-моноінфекцією. Дітей з коінфекцією ВІЛ/ВГС, підкреслила наприкінці доповіді спікер, зважаючи на негативний взаємний вплив ВІЛ і ВГС та низьку ефективність терапії Пег-ІФН-α і рибавірином, необхідно розглядати як пріоритетну групу для призначення нових методів лікування із застосуванням сучасних високоефективних противірусних препаратів.

Відзначимо, що Науково-практична конференція «Актуальні питання дитячої гепатології» надала можливість фахівцям — дитячим гепатологам, гастроентерологам, інфекціоністам, генетикам, дитячим хірургам — обмінятися досвідом, а практичним лікарям — ознайомитися із сучасними методиками ведення дітей з патологією печінки, визначити маршрут обстеження подібних пацієнтів, щоб за необхідності направити їх до найкращих спеціалістів в цій галузі. Натхненником, рушійною силою та невтомним куратором цього заходу стала достойна учениця академіка О.М. Лук’янової, керівник Центру дитячої гепатології, доктор медичних наук, професор В. Березенко. Про насиченість програми конференції свідчить широке коло розглянутих на двох пленарних засіданнях питань, до яких, окрім проблем інфекційних захворювань печінки у дітей, входили:

• спадкові метаболічні хвороби печінки у дітей (клініка, діагностика, лікування);
• клініка, діагностика та лікування автоімунних захворювань печінки у дітей;
• ураження печінки при соматичній патології у дітей;
• епідеміологічні та етіологічні аспекти захворювань печінки у дитячому віці;
• сучасні можливості діагностики в дитячій гепатології;
• організація надання допомоги дітям із хворобами печінки;
• сучасні стандарти діагностики та фармакотерапії хвороб печінки у дітей;
• хірургічні аспекти в лікуванні захворювань печінки і трансплантація печінки у дітей.

До уваги учасників конференції були запропоновані стендові доповіді, представлені дослідниками Запорізького державного медичного університету, ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України» (м. Дніпро), ІПАГ НАМН України (м. Київ), а також спільні роботи науковців ІПАГ НАМН України з фахівцями НМУ імені О.О. Богомольця та Запорізької обласної інфекційної клінічної лікарні.

Продовження висвітлення конференції “Актуальні питання дитячої гепатології”

Вікторія Ніколаєнко,
фото Сергія Бека